Enhertu在美国获批作为首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的HER2靶向疗法

阿斯利康和第一三共的Enhertu（trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd）已在美国获批，用于治疗不可切除或转移性 HER2低表达（免疫组化 [IHC] 1+或2+ /原位杂交 [ISH] 阴性）乳腺癌成人患者，患者在转移性阶段中接受过化疗或者在完成辅助化疗期间/六个月内发生疾病复发。

T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发和商业化的一款独特设计靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。

美国食品和药物监督管理局（FDA）的批准是基于DESTINY-Breast04 III期试验的结果。在该试验中，与医生选择的化疗相比，T-DXd将激素受体阳性（HR+）或激素受体阴性（HR-）的HER2低表达转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了50%（中位无进展生存期 [PFS] 9.9月对比5.1个月；风险比 [HR] 0.50；95% 置信区间 [CI] 0.40-0.63；p<0.0001）。接受T-DXd治疗的患者的中位总生存期（OS）为 23.4个月，而化疗组为16.8个月，T-DXd与化疗相比将死亡风险降低了36%（HR 0.64; 95% CI 0.49-0.84; p=0.001）。

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤内科医师、本试验的首席研究员Shanu Modi博士表示：“约一半的乳腺癌患者存在HER2低表达既往被归类为HER2阴性，没有对应HER2靶向药物的有效治疗选择。基于DESTINY-Breast04试验的突破性结果，临床医生开始区分HER2表达水平，并重新定义转移性乳腺癌的分类，以及可能有机会使用T-DXd的不同HER2低表达患者群体。”

阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤事业部负责人Dave Fredrickson表示：“FDA迅速批准T-DXd治疗HER2低表达转移性乳腺癌，突显了尽快将这种变革型药物惠及患者的紧迫性。通过现有HER2检测方法确定的HER2低表达肿瘤患者现在将有机会根据其 HER2表达状态接受治疗。”

第一三共肿瘤业务全球负责人，总裁兼首席执行官Ken Keller表示：“FDA的批准标志着乳腺癌治疗的一个重要时刻，因为T-DXd是首个被批准用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者的HER2靶向药物。凭借在 DESTINY-Breast04 试验中显示的突破性生存获益，这一里程碑证实了靶向HER2低水平表达在治疗转移性乳腺癌中的重要性，我们很高兴现在让T-DXd惠及更多患者。”

该批准是在T-DXd获得美国优先审查和突破性治疗认定后，根据FDA的实时肿瘤学审查（RTOR）计划授予的。继T-DXd先前在美国被批准用于二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌之后，此次获批将使其能够被广泛用于HER2低表达的乳腺癌患者群体。

DESTINY-Breast04 III期试验的数据在2022年美国临床肿瘤学会年会全体大会上公布，并同时发表于《新英格兰医学杂志》上[1]。

T-DXd的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。独立裁决委员会确定间质性肺病（ILD）或肺炎的发生率与T-DXd针对晚期HER2阳性乳腺癌试验中观察到的一致。总体上据独立裁决委员会确定，12%的患者已确认与治疗相关的ILD或肺炎。大多数ILD事件为1级或2级（10%），有5个3级（1.3%）和4级事件报告。有3例（0.8%）与ILD相关的死亡（5 级）。

2022年6月，根据DESTINY-Breast04数据[2]，T-DXd被纳入NCCN肿瘤临床实用指南（NCCN Guidelines®）作为 HER2 IHC 1+ 或 2+ 和 ISH- 肿瘤患者的1类首选方案，用于在转移性阶段接受过至少一种化疗的患者，并且如果肿瘤是激素受体阳性（HR+），则需为内分泌难治。

美国监管机构针对DESTINY-Breast04提交的报告在Orbis项目下进行了审查，该项目为参与的国际合作伙伴同时提交和审评肿瘤药物提供了一个准则。作为Orbis项目的一部分，T-DXd也正在接受澳大利亚治疗用品管理局、巴西卫生管理局（ANVISA）、加拿大卫生部和瑞士药品监督管理局的监管审查。

基于DESTINY-Breast04结果，T-DXd注册申请目前也在欧洲、日本和其他几个国家进行审查中。

关于财务因素

此次T-DXd在美国获批后，阿斯利康将向第一三共支付2亿美元，作为HER2低表达乳腺癌化疗后适应症的里程碑付款。该里程碑将作为阿斯利康于2019年向第一三共支付的预付款及后续资本化里程碑的补充资本化，并将通过损益表摊销。

T-DXd在美国的销售得到第一三共的认可。阿斯利康在公司财务报表中将其在美国T-DXd销售中的毛利率份额报告为合作收入。

有关财务安排的更多详情，请参阅2019年3月拟定的双方合作协议。

关于乳腺癌和HER2表达

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球和美国癌症相关死亡的主要原因之一[3,4]。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡[3]在美国，预计2022年将诊断出超过 290,000 例新病例，导致超过 43,000 人死亡[5]。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一[6]。

HER2表达目前被定义为阳性或阴性，通过IHC测试癌细胞中HER2蛋白量，以及/或通过ISH测试计数癌细胞中HER2基因拷贝数来确定[6,7]。HER2检测提供了整个HER2表达的IHC和ISH评分，并常规用于判断转移性乳腺癌患者的适当治疗方案。

HER2阳性癌症定义为IHC 3+或IHC 2+/ISH+，HER2阴性癌症目前定义为IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-2[6]。然而，大约一半的乳腺癌是HER2低表达，其HER2检测评分为IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH阴性[8-10]。HR 阳性和 HR 阴性疾病中均有HER2低表达发生[11]。

以前，HR阳性转移性和HER2低表达乳腺癌患者在内分泌（激素）治疗进展后的有效治疗选择十分有限[9,12] 。此外，HR阴性患者几乎没有靶向治疗的选择[13]。如今随着T-DXd的获批，HER2低表达肿瘤患者也有机会接受HER2靶向治疗。

关于DESTINY-Breast04 

DESTINY-Breast04 是一项全球性、随机、开放标签、注册 III 期试验，评估T-DXd（5.4 mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR 阳性或HR 阴性HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。患者按 2:1 随机分配接受T-DXd或化疗。

DESTINY-Breast04的主要终点是基于盲法独立中央审查（BICR）的HR阳性患者的PFS。关键次要终点包括所有随机患者（无论 HR 状态如何）基于BICR的PFS、HR 阳性患者的OS和所有随机患者（无论HR状态）的OS。其他次要终点包括基于研究者评估的PFS、基于BICR和研究者评估的反应持续时间和安全性。

DESTINY-Breast04在亚洲、欧洲和北美洲的多个中心招募了557名患者。该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。

关于T-DXd

T-DXd是一款靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。

基于DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在30多个国家被批准用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，这些患者接受过至少一种抗HER2治疗方案，并且在新辅助或辅助疗法期间以及之后六个月内出现疾病的复发。

基于DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案后的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

基于DESTINY-Breast04 试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在美国被批准用于治疗不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+ or IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，且患者在转移性阶段中接受过化疗或者在完成辅助化疗期间六个月内发生疾病复发。

基于DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。

关于T-DXd 临床研发计划

评估T-DXd单药在多种HER2靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。

基于DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04、DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02 和 DESTINY-Lung01试验，T-DXd在乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌领域的申请目前正在其他几个国家进行审查中。

关于与第一三共合作

2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责T-DXd和datopotamab deruxtecan的生产和供应。

关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究

随着对乳腺癌生物学的日益了解，阿斯利康开始挑战和重新定义乳腺癌的分类及临床治疗模式，以提供给患者所需的更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。

阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。阿斯利康旨在通过基础治疗药物氟维司群和戈舍瑞林、新一代口服SERD和潜在新药AZD9833，持续改善HR阳性乳腺癌患者的结局。

PARP抑制剂奥拉帕利是一种靶向治疗选择，已在遗传性BRCA突变的 HER2阴性早期和转移性乳腺癌患者中进行了研究。阿斯利康和默沙东持续探索奥拉帕利在BRCA遗传突变的转移性乳腺癌患者中的效果，同时正寻求新的契机使这类患者在疾病更早期接受治疗。

随着T-DXd（靶向HER2 ADC）获批用于经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正携手探索该药用于治疗更早线患者及用于新的乳腺癌亚型的可能性。

为了满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗选择的迫切需求，阿斯利康正在评估免疫药物度伐利尤单抗与奥拉帕利、T-DXd等与其他肿瘤药物联合用药的效果，评估AKT激酶抑制剂capivasertib与化疗联合用药的潜在效果，同时与第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潜在效果。

关于阿斯利康在肿瘤领域的研究

阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。

阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。

阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。

关于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科学至上的全球性生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、罕见病和生物医药，包括心血管、肾脏及代谢、呼吸及免疫。阿斯利康全球总部位于英国剑桥，业务遍布世界100多个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息，请访问www.astrazeneca.com。