研究人员成功利用噬菌体治疗复杂的肺部感染 无不良副作用

研究人员使用以细菌为食的病毒治疗了 20 种复杂的耐抗生素肺部感染；结果发现没有不良副作用，超过一半的治疗患者有良好的临床效果。来自加州大学圣迭戈分校医学院和匹兹堡大学的研究人员领导一个国际研究小组，提出了用噬菌体治疗抗生素耐药性感染患者的最大案例系列的令人鼓舞的发现。

患有囊性纤维化或其他伤害或破坏肺部支气管的慢性疾病的患者--在整个器官中输送氧气和其他气体的管道网络--更有可能获得非结核分枝杆菌（NTM）的感染。

该研究结果最近发表在《临床传染病》杂志上。

非结核分枝杆菌（NTM）感染在囊性纤维化或其他损害或破坏肺部支气管的慢性疾病患者中越来越常见，支气管是将氧气和其他气体输送到整个器官的管道网络。

由于细菌对长期以来一直作为护理标准的抗生素的耐药性，治疗NTM感染具有挑战性，特别是那些由脓肿分枝杆菌带来的感染。根据美国疾病控制与预防中心的数据，美国每年有35,000人死于对所有抗生素有抗药性的大约300万次感染。

科学家已经长期关注被称为噬菌体的病毒，专门针对并摧毁某些细菌种类或菌株。无论细菌生活在哪里，噬菌体的数量可能比所有其他生物形式的总和还要多。它们在20世纪初首次被发现，从那时起，随着耐抗生素细菌的增长和传播，人们对它们进行了越来越多的研究，以确定其药用潜力。

2016年，加州大学圣迭戈分校医学院的科学家们使用一种实验性的静脉注射噬菌体疗法，成功地治疗和治愈了同事Tom Patterson博士，他因耐多药细菌感染而濒临死亡。Patterson的病例是美国第一个采用静脉注射噬菌体来根除系统性细菌感染的有记录的病例。随后的成功案例帮助促成了加州大学圣迭戈分校创新噬菌体应用和治疗中心（IPATH）的建立，这是北美第一个此类中心。

“我们认为这是一个革命性的课题和研究，是由我们最初的Tom Patterson病例报告演变而来，”共同通讯作者、加州大学圣迭戈分校医学院的医学和全球公共卫生教授Constance Benson说。“当我们IPATH和其他机构致力于扩大噬菌体疗法的用途时，它有望被高度引用。”

目前，这些用途是有限的，部分原因是每个噬菌体物种只寻找和破坏一种细菌物种，而且目前已知的有治疗作用的噬菌体的“武器库”相对较小。因此，噬菌体疗法的测试目前仅限于所有其他可行的替代方法都失败或已经失败的实验性治疗。

这项新的研究涉及20名患有复杂的抗生素难治性分枝杆菌感染的患者。所有患者都表现出不同的基础疾病；大多数人患有囊性纤维化（CF），这是一种遗传性的渐进疾病，对肺部和其他器官造成严重损害。目前，囊性纤维化还没有治愈的办法。活到成年的CF患者的平均寿命约为44年。

参与研究的患者符合美国食品和药物管理局的"同情性使用"条款，该条款允许在没有类似或令人满意的替代疗法的情况下对威胁生命的药物或产品进行测试。

Benson、共同通讯作者、匹兹堡大学Eberly家族生物技术教授Graham F. Hatfull博士及其同事筛选了200名有症状的肺部疾病患者，以确定可能对噬菌体敏感的细菌菌株，并确定了55株菌株。

噬菌体通过静脉注射、雾化器气溶胶或两种方法同时使用，平均疗程为6个月，但一些患者根据临床或微生物学反应进行了更短或更长的治疗。

对患者的不良反应、症状改善或细菌减少的迹象、噬菌体抗性的出现或噬菌体被患者免疫系统中和的情况进行监测。

作者报告说，无论细菌感染的类型、使用的噬菌体类型或治疗方法如何，任何患者都没有出现噬菌体治疗的不良反应。20名患者中有11名显示出某种程度的症状改善或细菌的减少。五名患者的结果不确定，四名患者对治疗没有反应。

在8名患者中，注意到中和抗体的增加，这可能是造成4例患者缺乏治疗反应的原因。11名患者接受了单一的噬菌体治疗，没有观察到噬菌体耐药的迹象。

Benson说：“鉴于这些病人及其个人情况的复杂性和巨大差异，不可能得出任何广泛的结论，只是噬菌体治疗分枝杆菌感染显示出前景，应该进一步探索，特别是治疗很少或没有其他良好选择的病人。”

Hatfull说，这项研究为如何有效利用治疗性噬菌体提供了若干见解。

他说，首先，它强调了显著扩大有用的噬菌体种类的必要性，无论是从分离的菌株中开发它们还是创造合成版本，都是一项新兴的事业。

第二，缺乏噬菌体抗性是令人鼓舞的，支持使用单一的噬菌体治疗，尽管在有一种以上合适的噬菌体的情况下，作者建议循环使用它们以规避病人免疫系统的中和。

第三，噬菌体的最佳管理，无论是静脉注射还是气溶胶，都可能取决于感染的性质和病人的免疫系统是否受到损害。

第四，由于噬菌体似乎具有良好的耐受性，没有不良反应，更高的剂量和更长的治疗时间可能是可能的和可取的。

Hatfull说：“我们观察到的和记录到的所有限制都不是不可克服的。这些案例研究表明，噬菌体治疗可能是临床控制NTM感染的宝贵工具。”

共同作者Robert Schooley博士是加州大学圣迭戈分校医学院的医学教授和传染病专家，他是IPATH的共同主任，并帮助领导2016年治疗和治愈帕特森的临床团队，他的观点更长远。

“在噬菌体中，进化产生了一种有效的细菌‘杀手’，它为全世界对抗抗生素耐药性的斗争提供了巨大潜力。这篇论文是对可能和可能的情况的一瞥。它从NTM感染开始，但外面耐抗生素的细菌种类数量很多，而且在不断增加。这是一场可能永远不会结束的斗争中的另一个步骤，一个重要的步骤。”