葛兰素史克Benlysta(贝利尤单抗)获欧盟CHMP推荐批准

葛兰素史克（GSK）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议批准Benlysta（中文商品名：倍力腾，通用名：belimumab，贝利尤单抗）静脉制剂和皮下制剂，联合背景免疫抑制疗法，用于治疗活动性狼疮性肾炎（LN）成人患者。LN是一种由系统性红斑狼疮（SLE）引起的肾脏炎症，并可能导致终末期肾病（ESKD），可能需要透析或肾移植。在全世界，有超过100万例SLE患者发生活动性LN。

现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者通常会在2个月内做出最终审查决定。如果获得批准，Benlysta将成为欧盟第一个也是唯一一个同时被批准用于治疗SLE和LN的生物制剂。2020年12月，Benlysta获得美国FDA批准，用于治疗正接受标准治疗的活动性LN成人患者。此次批准，使Benlysta成为了美国FDA批准的第一款治疗LN的药物。

LN是SLE最常见和最严重的并发症之一，发生在多达40%的SLE患者中，这种疾病会导致肾脏炎症、并可能导致终末期肾病。Benlysta是第一种被批准用于治疗SLE和活动性LN成人患者的药物，代表着这种无法治愈的自身免疫性疾病治疗方面的一个重要进展。

值得一提的是，2021年1月，美国FDA批准Aurinia制药公司的口服新型同类最佳钙调神经磷酸酶抑制剂Lupkynis（voclosporin），联合背景免疫抑制治疗方案，用于治疗活动性LN成人患者。此次批准，使Lupkynis成为了美国FDA批准的第一款治疗LN的口服疗法。

Benlysta于2011年获批上市，是近50多年来获批治疗SLE的首个新药，该药有2种剂型：静脉注射剂型（IV）和皮下注射剂型（SC）。IV剂型每4周静脉输注一次，剂量根据体重调整（10mg/kg），耗时约1个小时。SC剂型的产品有2种形式：单剂量预灌封注射器和单剂量自动注射器，患者通过培训后可自行皮下注射给药，该剂型将为SLE患者群体提供一种重要的治疗选择。需要指出的是，SC制剂仅适用于年龄≥18岁的成人，不适用于儿童。此外，Benlysta不推荐用于严重活动性中枢神经系统狼疮或与其他生物制剂联合用药。

在美国和欧盟，治疗SLE方面，Benlysta适用于治疗正在接受标准治疗、年龄≥5岁、活动性自身抗体阳性的SLE儿童和成人患者。在中国，Benlysta（倍力腾，注射用贝利尤单抗）于2019年7月获得批准。作为全球首个获批应用于治疗SLE的生物制剂，倍力腾在中国被批准与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的SLE成年患者。

治疗活动性LN成人患者方面，Benlysta获得美国FDA监管批准以及欧盟CHMP的积极审查意见，均基于在活动性LN患者中开展的规模最大、时间最长的III期BLISS-LN研究的结果。这是一项为期2年（104周）的随机、双盲、安慰剂对照、上市后承诺研究，共入组了448例患者，评估了Benlysta（静脉输注[IV]，10mg/kg）联合标准疗法（吗替麦考酚酯用于诱导和维持，或环磷酰胺诱导、硫唑嘌呤维持，加用内固醇）、安慰剂联合标准疗法治疗活动性LN成人患者的疗效和安全性。活动性LN是在筛查访问期间，根据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）标准，通过肾脏活检和临床活动性肾脏病确诊的。

研究的主要终点是主要疗效肾脏应答（PERR），定义为：肾小球滤过率（eGFR）≥60ml/min/1.73m2，或eGFR从耀斑前下降不超过20%；尿蛋白：肌酐比值（uPCR）≤0.7；且不是治疗失败。最严格的次级终点完全肾反应（CRR）定义为：eGFR低于耀斑前值不超过10%或在正常范围内，uPCR＜0.5，且不是治疗失败。有序肾反应（Ordinal Renal Response，ORR）被定义为完全、部分、无反应。

结果显示，研究达到了主要终点：治疗2年后，与安慰剂+标准疗法治疗组相比，Benlysta+标准疗法治疗组达到PERR的患者在统计学上显著增加（43% vs 32%，优势比[95%CI]=1.55[1.04,2.32]，p=0.0311）。此外，Benlysta还显示在4个关键次要终点方面与安慰剂相比具有统计学意义，包括：2年后的完全肾反应（CRR，肾反应的最严格测量）、两年后的有序肾反应（ORR）、一年后的PERR、死亡时间或肾相关事件。该研究中，Benlysta+标准疗法治疗组的安全性结果通常与安慰剂+标准疗法组的结果相当。安全性结果与已知的Benlysta概况一致。

系统性红斑狼疮（SLE）是狼疮中最常见的一种（约占70%），这是一种慢性的、无法治愈的自身免疫性疾病，伴随着一系列症状，这些症状随着时间的推移而波动，包括关节疼痛或肿胀、极度疲劳、不明原因的发热、皮疹和器官损伤。在狼疮性肾炎（LN）中，系统性红斑狼疮（SLE）引起肾脏炎症，可导致终末期肾病。尽管在过去的几十年里，LN的诊断和治疗都有所改善，但它仍然是预后不良的一个指标。LN的表现包括蛋白尿、血清肌酐升高和尿沉渣的存在。

倍力腾（Benlysta）是首个B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）特异性抑制剂，能阻断可溶性BLyS（一种B细胞生存因子）与B细胞上的BLyS受体的结合。Benlysta与B细胞不直接结合，但通过与BLyS结合，Benlysta可抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)的生存、减少B细胞向制造免疫球蛋白的浆细胞的分化。Benlysta能够减少导致狼疮患者病情加重的异常B淋巴细胞的数量，这些异常的B淋巴细胞会导致免疫系统产生细胞错误攻击血管和自身其他健康组织，从而引起狼疮和其他免疫系统疾病。