辉瑞新一代口服JAK1抑制剂abrocitinib 3期临床结果公布

辉瑞（Pfizer）近日宣布，评估每日一次口服JAK1抑制剂abrocitinib治疗中度至重度特应性皮炎（AD）的3期JADE COMPARE研究（NCT03720470）的完整结果已发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究在接受背景外用疗法的中度至重度AD成人患者中开展，评估了2种剂量abrocitinib（100mg和200mg）与安慰剂的疗效和安全性。该研究中还包括了一个阳性药物对照组，该组患者接受了皮下注射Dupixent（dupilumab）治疗。结果显示，2种剂量abrocitinib均达到了共同主要终点。

目前，abrocitinib（100mg，200mg）用于治疗年龄≥12岁中度至重度AD患者的新药申请（NDA）正在接受美国FDA的优先审查，预计将在2021年4月获得审查结果。此外，abrocitinib在同一患者群体中的营销授权申请（MAA）也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，预计将在2021年下半年获得审查结果。

abrocitinib是一种口服小分子，可选择性地抑制Janus激酶1（JAK1）。抑制JAK1被认为可调节多种参与特应性皮炎（AD）病理生理过程的细胞因子，包括白细胞介素（IL）-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。在美国，FDA于2018年2月授予了abrocitinib治疗中重度AD的突破性药物资格（BTD）。

特应性皮炎（AD）是一种以皮肤炎症和皮肤屏障缺陷为特征的慢性皮肤病，其特征是皮肤红斑、瘙痒、硬化/丘疹形成、渗液/结痂。该病是一种严重的、不可预测的、通常会使人衰弱的皮肤疾病，会对患者及其家属的日常生活产生重大影响。AD是最常见的、慢性、复发性儿童皮肤病之一，影响全世界高达10%的成人和高达20%的儿童。许多中重度患者的病情控制不佳，需要额外的治疗方案来缓解对他们来说最重要的症状。

在多项临床试验中，abrocitinib在缓解AD症状和体征方面具有很强的疗效，包括迅速减轻瘙痒。如果获得批准，abrocitinib将在现实世界的临床实践中产生有意义的改变。

abrocitinib的监管申请文件是基于来自强有力的3期JADE全球临床开发项目的数据。在该项目中，与安慰剂相比，abrocitinib在皮损清除、疾病范围和严重程度方面表现出了统计学上的优越性，而且瘙痒症状也得到了迅速改善（最早在第2周）。abrocitinib在试验中也表现出一致的安全性，并且总体上耐受性良好。提交资料中包括abrocitinib JADE全球开发项目中的以下研究结果：

——JADE MONO-1和JADE MONO-2：这2项研究，评估了2种剂量（100mg和200mg，每日一次）的abrocitinib单药疗法与安慰剂的疗效和安全性。

——JADE COMPARE：该研究评估了2种剂量（100mg和200mg，每日一次）的abrocitinib与安慰剂在接受背景局部治疗的患者中的疗效和安全性。该研究还包括一个阳性对照组，该组接受皮下注射生物疗法dupilumab治疗，并与安慰剂进行比较。

JADE COMPARE是一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、平行组、多中心3期研究，入组患者为接受背景外用疗法治疗的中度至重度AD成人患者，评估了2种剂量abrocitinib（100mg，200mg，每日一次，口服）、阳性对照药物dupilumab（300mg，基线600mg加载剂量，每2周一次，皮下注射）、安慰剂的疗效和安全性，所有患者均接受外用疗法。研究中，838例患者以2:2:2:1的比例随机分组：（1）226例患者被分配至abrocitinib（200mg）组；（2）238例患者被分配至abrocitinib（100mg）组；（3）243例患者被分配至dupilumab组；（4）131例患者被分配至安慰剂组。

研究的共同主要终点是：（1）治疗第12周时的研究者总体评估（IGA）应答，定义为IGA（评分范围：0-4）评分为0（皮损完全清除）或1（皮损几乎完全清除）且与基线检测时相比改善≥2分；（2）治疗第12周时的湿疹面积和严重程度指数-75（EASI-75）应答，定义为EASI（评分范围：0-72）评分与基线检测时相比改善≥75%。关键次要终点包括：治疗第2周时的瘙痒应答，定义为瘙痒数值评定量表（PP-NRS，评分范围：0-10）评分与基线检查时相比改善≥4分，治疗第16周时的IGA应答和EASI应答。abrocitinib的相对瘙痒缓解仅在第2周时与dupilumab进行正式比较。

该研究在第12周达到了共同主要终点：2种剂量abrocitinib在每个主要疗效终点的患者比例均优于安慰剂。在第16周时，2种剂量abrocitinib均优于安慰剂。在第12周和第16周，阳性对照药物dupilumab在主要疗效终点均优于安慰剂。

主要终点具体数据为：（1）200mg abrocitinib组、100mg abrocitinib组、dupilumab组、安慰剂组，分别有48.4%、36.6%、36.5%、14.0%的患者在第12周观察到IGA应答（2种剂量abrocitinib与安慰剂相比，p<0.001），分别有70.3%、58.7%、58.1%、27.1%的患者在第12周观察到EASI-75应答（2种剂量abrocitinib与安慰剂相比，p<0.001）。

关键次要终点方面，在第2周瘙痒应答方面，200mg剂量（而不是100mg剂量）abroctinib优于dupilumab。在第16周的大多数其他关键次要终点比较中，2种剂量abrocitinib与dupilumab均无显著差异。200mg abrocitinib组、100mg abrocitinib组恶心发生率分别为11.1%、4.2%，痤疮发生率分别为6.6%、2.9%。

结论：在这项试验中，治疗第12周和第16周，剂量为每日一次200mg或100mg的abrocitinib，与安慰剂相比，中重度特应性皮炎体征和症状显著减少。在第2周的瘙痒应答方面，200mg剂量（而不是100mg剂量）的abroctinib优于dupilumab。在第16周的大多数其他关键次要终点比较中，2种剂量abrocitinib与dupilumab均无显著差异。