三菱田边制药CD19单抗药物Uplizna在日本获批

三菱田边制药公司（MTPC）近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准抗CD19单抗药物Uplizna（MEDI-551，通用名：inebilizumab），用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD，视神经脊髓炎）患者，预防疾病复发。Uplizna是一种治疗NMOSD的新机制药物，每半年（6个月）一次给药间隔的便利性，将为NMOSD患者在预防复发期方面提供一种新的治疗选择。

NMOSD是一种中枢神经系统自身免疫性疾病，以严重的视神经炎和横贯性脊髓炎为特征，是一种顽固性疾病。复发可能反复发生，一次复发就可能导致视力下降或轮椅活动。

Uplizna是一种人源化抗CD19单克隆抗体，由MTPC从Viela Bio公司获得许可，有权在日本、泰国、韩国、印度尼西亚、越南、马来西亚、菲律宾、新加坡、中国台湾地区开发和商业化Uplizna治疗NMOSD和其他潜在的未来适应症。2021年3月15日，Horizon Therapeutics将Viela Bio收购。

2020年6月，Uplizna在美国获得全球首个监管批准：在初始剂量后作为一年2次的维持方案，用于治疗抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的NMOSD成人患者。据估计，约80%的NMOSD患者抗AQP4抗体检测为阳性。此前，FDA已授予inebilizumab治疗NMOSD的孤儿药资格（ODD）和突破性药物资格（BTD）。

值得一提的是，Uplizna是第一个也是唯一一个被批准用于治疗AQP4抗体阳性NMOSD成人患者的B细胞消耗剂。Uplizna的活性药物成分为inebilizumab，这是一种人源化CD19导向性单克隆抗体，与CD19具有很高的亲和力，CD19是一种广泛表达于B细胞的蛋白质，包括分泌抗体的浆母细胞和一些浆细胞。inebilizumab与CD19结合后，这些细胞迅速从循环系统中耗竭，以防NMOSD复发。

2019年5月底，豪森药业（Hansoh Pharma）与Viela Bio达成了战略合作，在中国开发inebilizumab治疗NMOSD以及其他潜在的炎症/自身免疫和血液学恶性肿瘤适应症。根据协议条款，Viela Bio有资格获得一笔前期合作费用和超过2.2亿美元的里程碑付款，以及基于产品净销售的分层版税。豪森药业将负责领导在中国开发和商业化inebilizumab。

Uplizna活性药物成分inebilizumab（MEDI-551）作用机制

此次批准，基于Viela Bio开展的关键性全球临床研究N-MOmentum的数据，这是在现实世界谱系NMOSD成人患者（包括日本患者）中开展的一项大规模研究。该研究是一项全球性、随机、双模拟、安慰剂对照研究，共入组213例抗AQP4抗体阳性患者和17例抗AQP4抗体阴性患者。研究中，这些患者以3:1的比例随机分为2组，在第1天和第15天接受2次引入剂量（introductory dose）300mg inebilizumab单药治疗或安慰剂，并随访6.5个月（197天）。在随机对照期（RCP）之后，患者可以选择进入开放标签扩展期，所有患者每6个月接受一次300mg inebilizumab单药治疗。主要终点是从治疗开始到NMOSD发作的时间。

根据独立数据监测委员会（IDMC）的建议，基于疗效证据，该研究提前结束。数据显示，达到主要终点：治疗28周后，在AQP4-IgG血清学阳性患者中，与安慰剂相比，inebilizumab将发生一次NMOSD发作的风险显著降低77%（HR=0.227，p＜0.0001）。在总的治疗患者群（包括AQP4-IgG血清学阴性患者），与安慰剂相比，inebilizumab将发生一次NMOSD发作的风险降低73%（HR=0.272，p＜0.0001）。随机对照期结束时，inebilizumab治疗的AQP4-IgG血清学阳性患者有89%无发作，安慰剂组为58%。

该研究也达到了关键次要终点：与安慰剂相比，inebilizumab显著降低了残疾恶化（15.5% vs 33.9%，p=0.0049）、NMOSD相关住院（10/174患者 vs 8/56患者，p=0.01）、新发中枢神经系统MRI损伤频率（79/174患者 vs 32/56患者，p=0.0034）。研究中，inebilizumab具有良好的安全性和可接受的耐受性，不良事件发生率与安慰剂相似。严重和/或≥3级严重不良事件发生率相似，inebilizumab治疗组为10.3%，安慰剂组为14.3%。

NMOSD是一种罕见的、破坏性的、补体介导的中枢神经系统自身免疫性疾病，其特征是复发，每次复发都会导致残疾的逐步累积，包括失明和麻痹，有时甚至过早死亡。在NMOSD患者中，大约80%的患者体内存在水通道蛋白-4（AQP4）的自身抗体，这些AQP4-IgG自身抗体被认为是由浆母细胞和浆细胞产生，主要与中枢神经系统中的星形胶质细胞结合。AQP4-IgG抗体与中枢神经系统的结合被认为会引发攻击，从而损害视神经、脊髓和大脑。失明、瘫痪、感觉丧失、膀胱和肠道功能障碍、神经痛和呼吸衰竭都可能是该病的表现。每次NMOSD攻击都会导致进一步的伤害和残疾。NMOSD在女性中更常见，在非白种人中可能更常见。

NMOSD治疗方面，Alexion公司首创C5补体抑制剂Soliris（eculizumab）于2019年获批，成为第一个被批准治疗NMOSD的药物。2020年12月，阿斯利康宣布以390亿美元将Alexion收购。

在2020年，罗氏IL-6R单抗Enspryng（satralizumab）获批上市，成为第二个被批准治疗NMOSD的药物。值得一提的是，Enspryng是第一个也是唯一一个靶向抑制白细胞介素-6受体（IL-6R）活性治疗NMOSD的治疗方案。该药是一种人源化单抗，靶向IL-6受体抑制IL-6信号传导。IL-6是一种细胞因子，据认为在NMOSD的炎症中起关键作用，触发炎症级联反应、导致损伤和残疾。