RNA疗法离我们有多远？

RNA疗法离我们有多远？

39岁的卡洛斯在自己临近不惑之年的时候，患上遗传性转甲状腺素淀粉样变性病（hATTR）——一种由转甲状腺素的蛋白质的错误折叠引起的罕见疾病。这种由基因引起的遗传病会导致患者器官功能损伤，并最终导致患者死亡。

在当时（2004年），诊断出这种疾病的患者存活时间最多只有15年，而有效的治疗方式只有器官移植。幸运的是，卡洛斯有机会参与了一项RNA疗法的临床试验，这种疗法通过阻止毒性蛋白的产生而控制症状，极大的延长患者寿命并避免了器官移植的等待和排异反应。

随着美国与欧盟的监督机构在2018年开始逐步批准RNA疗法，以及RNA治疗技术的商业化，未来越来越多的患者有望能够像卡洛斯一样通过RNA治疗回到平常人一样的生活。

"生命餐厅"中的便利贴

核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）一样能够承载生命信息，相比于像书本一样稳定的DNA，RNA在生命中更像是便利贴：它轻便、高效但又不太稳定，而且容易被降解。新冠肺炎病毒是由RNA编码的病毒，也正因为RNA不稳定的特性使得突变非常容易发生。很难想象，我们的每一代后代都会发生不可控的突变，多一只眼睛或者少一条腿，那将会是一件很可怕的事情。

也因为RNA具有不稳定、易降解的特性，RNA在生命的功能执行中发挥着重要的作用。RNA能够作为信使传递遗传信息，参与蛋白合成，催化生化反应，调节控制基因表达。它也能够作为工具介导CRISPR基因编辑，或者作为疫苗让机体获得免疫。

RNA最重要的功能之一，是作为基因表达的信使（mRNA）。基因是一串能够决定生物特性的核苷酸编码生命程序，而基因对生物性状的决定主要是通过基因产生对应蛋白。而这一过程是并不是基因直接变成蛋白，而是通过“转录-翻译-翻译后修饰”这一系列的生化反应完成的。

假如你循着香味来到一家餐馆坐下，拿起由DNA写成的菜单。旁边的服务员RNA合成酶将你的选择用mRNA记录下来，转身交给后厨核糖体，这个过程被称为转录。后厨则按照你的要求选取合适的由tRNA盛装的氨基酸做出肽链，这个过程被称为翻译。如果需要再加点料，蛋白就会被送往内质网进一步处理，这个过程叫做翻译后修饰。当然，外卖服务也会由高尔基体等员工处理，保证你的蛋白能够被运送到你想要的地方。

如果服务员手中的便利贴mRNA内容被修改，即使是很小的变动也会导致蛋白被错误的合成。例如仅仅把红烧肉里的糖抄成盐，就会做出一份腌肉一样咸的红烧肉。同样的，即使是一两个核酸序列的改变，也可能会导致错误蛋白的产生，影响生命的正常功能。例如ras这个GTP酶蛋白的12或者13号位点发生了突变，细胞的转录功能就会紊乱，进而诱发细胞分裂失控，从而发成癌症。

卡洛斯所罹患的疾病，正是由于基因的错误导致了转甲状腺素蛋白错误折叠，进而引发毒性蛋白的产生并在器官中积累，最终导致器官衰竭。但是，如果我们能够将错误的餐单销毁，并根据正确的需要引入正确的餐单，错误蛋白就能够被修正，所造成的疾病就能够被治愈。

RNA疗法——拯救“黑暗餐厅”

许多先天性遗传病发病原因，是因为在患者体内缺少关键蛋白或存在毒性蛋白。细胞中的毒性蛋白的产生很多是由于基因的错误编码，因此，在不修改基因的基础上阻止错误蛋白生成或诱导正确蛋白的产生，让基因疾病的治愈成为了可能。

相比于目前仍在开发阶段的DNA编辑疗法，稳定、可逆且更加安全的RNA疗法成为了治疗基因疾病的重要选择。

错误的便利贴可以被修改或者直接被销毁，这样大厨就无法收到错误的菜单，也就不会做出难吃的菜。

RNA能够和RNA或者单链DNA反义互补配对形成双链分子，组成难以被核糖体读取的双链分子，这样的RNA叫做单链反义寡核苷酸（ASOs）。这就像是在便利贴上糊上了一层刚好能把字迹完全遮住的纸，里面的内容也因此看不到了。

或者，我们可以使用siRNA（小干扰RNA）或miRNA（微小RNA）的小分子RNA来阻止mRNA翻译成蛋白质，这些小分子像一个带有“错误”标记的便利贴，阻止厨师阅读执行mRNA的指令。siRNA和miRNA是只有20-27个碱基对（bp）的RNA，具有抑制基因表达的作用。当人工设计的包含靶点特异性小型RNA载体运送到目标细胞后，细胞会识别并开始执行载体中的程序，剪切载体上的RNA。小型RNA从载体中剪切下来生成siRNA后，能够和细胞内的其他蛋白形成RISC（RNA沉默复合体）。这种复合体会和目标mRNA特异性结合，导致目标mRNA被降解而不是被翻译成蛋白质，从而阻止了基因的表达。

我们也能直接通过RNA对蛋白质进行调节。这种简单粗暴的方式就像把便利贴揉成一团直接丢在盘子里阻止客人用餐。一种特殊设计的被称为RNA适配体的小型RNA分子能够与蛋白质上的特定位点结合，例如一种叫做Pegaptanib的RNA药物就能够与血管内皮生长因子蛋白结合并阻止其功能，让患者眼内的血管生长速度和渗透性降低，从而治疗血管穿透视网膜导致的视力减弱。

当然，我们能够通过RNA阻止蛋白的产生，也同样能够通过mRNA生成正确的蛋白。当mRNA注射进体内并被细胞吸收，细胞在识别到mRNA之后执行响应的蛋白合成程序，生成我们所需要的蛋白。例如缺乏凝血因子蛋白而患有凝血障碍的患者，我们可以将正确编码凝血因子蛋白的mRNA递送到患者体内，患者就能够产生凝血因子而正常凝血。

如果我们将一些病原体的特征，例如新冠病毒的棘突蛋白mRNA递送到人体中，人体的部分细胞也会产生新冠病毒的特征并被免疫系统识别，最终形成免疫记忆。相比于灭活疫苗繁琐的生产工艺以及重组载体疫苗较长的研发周期，mRNA疫苗也因为合成相对简便且能够快速、高效、灵活的适应病毒的大流行而被视为未来疫苗。

RNA疗法发展历程——从实验室飞到寻常人家

1961年，科学家就发现了能够介导基因转变为蛋白的mRNA。但直到29年后的1990年，一个研究团队将mRNA直接注射到骨骼肌后，在组织内找到了由这个mRNA编译的蛋白质，而这个蛋白是骨骼肌所没有的。也就是说，我们可以通过mRNA这个小程序，让细胞生产我们所需要的蛋白。而到了1993年，科学家惊喜的发现，注射了流感病毒mRNA的小鼠表现出了免疫反应。这意味着我们可以使用病原体的mRNA作为疫苗，方便的在体内产生安全的抗原，而不是传统的减毒或者灭活的病原体。

到了1998年，美国科学家安德鲁和克雷格发现RNA不仅仅可以使得蛋白表达，一种被称为siRNA的小型RNA能够在秀丽线虫中阻止蛋白的合成。三年后，研究人员发现这一机制在哺乳动物中同样适用，这让siRNA作为医学手段成为了可能。凭借siRNA基因干扰技术，两位科学家分享了2006年的诺贝尔生理学与医学奖。

同样是1998年，抑制视网膜炎症的RNA疗法“fomivirsen”得到了美国食品药品管理局(FDA)的批准，RNA治疗也第一次从实验室走到了临床应用中。在这之后，更多振奋人心的RNA疗法研究进展发表，包括抑制HIV在巨噬细胞中复制和抑制丙肝病毒复制的RNAi（RNA激活）技术，这些结果让曾经棘手的疾病的治愈成为了可能。除了罕见病与病毒感染，RNA疗法还对常见慢性病具有极好的疗效，例如靶向PCSK9基因的siRNA药物能够高效和持久降低低密度脂蛋白胆固醇水平，从而达到治疗甚至预防高脂血症的目的。

基于RNA技术的疗法在21世纪以来如雨后春笋一样涌现。2018年8月Alnylam公司的Onpattro获得FDA批准，成为首个上市的RNAi治疗药物。Moderna、艾博生物基于mRNA免疫技术的新冠疫苗也取得了很好的临床试验结果。而中美瑞康、瑞博生物的RNA疗法产品也离临床应用越来越近。相比于传统的药物，RNA疗法在给药后维持的时间更长，具有更好的特异性与稳定性，价格也更加易于接受， 更重要的是RNA作为一种全新的创新药，标志着一场新的制药革命的来临。我们可以预见在不久的将来，RNA疗法就会从一个陌生的名词变成一种常见的治疗方案。高瓴希望通过对RNA疗法上的投资，迅速促成不同种类和用于多种疾病领域的RNA药物早日进入临床，惠及广大患者。