糖尿病药物市场：礼来与诺和诺德角逐激烈 赛诺菲退出

由于生活方式的改变和老年化进程的加速，全球二型糖尿病患病人数日益增加，相应治疗药物领域也成为了一个巨大的市场，而自从2008年FDA对于二型糖尿病治疗药物推荐增加不会提高心血管事件风险的评估证据，这就需要更大型的临床试验数据来证明，而使得较小的公司不会尝试单独打入糖尿病治疗市场，与此同时，巨头们也开始尝试挖掘糖尿病药物更广的适应症。

GLP-1RA礼来与诺和诺德之争

GLP-1受体激动剂领域主要竞争者为礼来和诺和诺德，两个公司的产品在这一领域一直是你追我赶，礼来的杜拉鲁肽（商品名为Trulicity®）于2014年上市，短短6年时间成为销售额高达50亿美元的重磅药，一跃成为GLP-1类药物销售冠军，超过了诺和诺德。而诺和诺德的单品已暂时落后于礼来，其2009年上市的利拉鲁肽（商品名为用于糖尿病的Victoza和用于肥胖症的Saxenda）曾经是GLP-1类药物销售冠军，2017年销售额巅峰曾达到43.7亿美元，但2020年的数据显示，该药品的市场已进入下滑期。同样是诺和诺德的索马鲁肽（商品有包括皮下注射的Ozempic和口服Rybelsus）增长迅速，三年成长为销售额$3.72Bn的另一个重磅药，该药品有注射剂和口服制剂两个剂型。

GLP-1药物销售

礼来下一个二型糖尿病管线的重磅产品会是Tirzepatide，现在已经对索马鲁肽发出了强力挑战。与GLP-1受体激动剂不同的是，Tirzapatide具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动作用。

2021年3月4日，礼来三期临床Tizepatide与索马鲁肽头对头比的SURPASS-2获得成功。Tirzepatide 5mg、10mg和15mg剂量的糖化血红蛋白降幅分别为2.09%、2.37%和2.46%，超过索马鲁肽的1.86%。减重方面，三个剂量降低体重分别为7.8kg、10.3kg和12.4kg，超过索马鲁肽的6.2kg。对于糖化血红蛋白低于5.7%的百分比，更是显著高于索马鲁肽。从疗效来看，随着剂量的增加，Tirzepatide的疗效更好。糖尿病治疗中患者因副作用而不能坚持治疗已成为一个重要问题。例如，索马鲁肽与度拉糖肽的高剂量疗效虽好，但多数患者更喜欢使用较低的剂量。就低剂量而言，Tirzepatide似乎比索马鲁肽效果更好。

SURPASS-2试验结果

Tirzepatide的三种试验剂量均能明显降低血糖水平和体重。其最低的5mg剂量规格将被用来提交上市许可申请。上市后将可以平衡杜拉鲁肽受到的索马鲁肽的冲击。

当糖尿病药物不只用于糖尿病

诺和诺德主要收入来自于胰岛素，包括速效、长效和预混等，紧接着是GLP-1药物，但胰岛素销售有所下降，部分原因是价格下降以及美国的新立法迫使公司向医疗保险提供更大的折扣。

索玛鲁肽被认为是最强GLP-1RA，诺和诺德也会进一步挖掘其更大的潜能。此前在2020年初索马鲁肽两个剂型对于可以降低心血管事件的证据会稳固在降糖药物的地位，当时FDA批准Ozempic（索马鲁肽皮下注射剂）新适应症，用于降低成人2型糖尿病患者和其他心血管疾病（CVD）患者的心血管事件（MACE）风险，包括心血管梗死、非致命性心脏病发作或非致命性卒中。同时更新了Rybelsus（口服索马鲁肽）降低心血管风险的标签，PIONEER 6心血管结局试验表明，Rybelsus治疗组较安慰剂能够显著降低患者MACE风险（HR 0.79）。

诺和诺德对GLP-1药物开发计划

除此之外，在糖尿病领域，将继续开展PIONEER系列试验，其中PIONEER Plus探索口服索马鲁肽高剂量25mg及50mgQD，SUSTAIN FORTE探索索马鲁肽注射剂高剂量2mg QW，同时还开展了FOCUS索马鲁肽皮下注射剂对T2D患者中糖尿病视网膜病变的影响。

对于相关适应症也在大刀阔斧地进行探索，对于糖尿病伴发其他疾病的患者开展大型临床试验，包括伴发心血管事件或慢性肾病的二型糖尿病患者，开展名为SOUL的纳入近万人的大型临床试验，仅伴发中重度慢性肾病的二型糖尿病患者，开展名为FLOW的临床试验。

对于其他非糖尿病疾病，SELECT试验纳入非糖尿病的肥胖患者，针对早期阿尔兹海默患者的III期试验也将开启，NASH试验预计在2021年也将启动。

离开与再拓展

赛诺菲在2019年12月，新任CEO上任后宣布停止在糖尿病与心血管新药上的研究，转向自身免疫和肿瘤领域。曾经，糖尿病业务一直是赛诺菲最大的版块之一，王牌产品Lantus（甘精胰岛素）的销售峰值曾一度超过70亿美元，不过，它现在却无奈要退出这一领域。赛诺菲的其它糖尿病药品Lixisenatide（利西拉来）和Insulin Glulisine（谷赖胰岛素），其销售均看起来微乎其微，Lantus目前孤军作战，份额正在被一点点蚕食。可惜的是，赛诺菲在糖尿病方面的竞争对手诺和诺德和礼来都有重磅新药在手，自己不仅管线匮乏，通过重金引进的几个合作项目也都全军覆没，包括与Lexicon合作开发的SGLT1 / 2抑制剂 Zynquista，随着拓展适应症的试验失败而停止了合作。

二型糖尿病领域主要产品2020年销售额

从销售榜单可以看出，除了GLP-1药物外，两个SGLT-2抑制剂销售额有了很大提高，这得益于两者在心衰适应症的拓展，2020年5月，AZ的达格列净片成为首个用于射血分数降低的症状性慢性心力衰竭（HFrEF）的SGLT-2抑制剂，这一适应症也于2021年4月在中国获批上市，BI的恩格列净紧随其后，2020年10月BI向中国药监局递交其糖尿病联盟旗下SGLT2抑制剂恩格列净片用于治疗伴或不伴糖尿病、射血分数降低的心力衰竭成人患者的注册申请，实现了与欧美同步申报上市。而对于人群更大的射血分数保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF）患者，目前尚无药物批准，通常仅能减轻症状和超说明书使用治疗HFrEF药物，这个问题已被证明是很难破解的。这两个药对于HFpEF的关键试验会在今年上半年公布数据，分别是恩格列净的Emperor-Preserved（NCT03057951），以及达格列净的Deliver（NCT03619213）。