FDA再掀审查风暴！BMS、默沙东OK药等或再临强制风险！

近五个月来，FDA已接连撤销四个癌症适应症，随着肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）会议将近，FDA是否还会继续撤销三大PD-(L)1的六个加速批准适应症，结果即将揭晓。

FDA肿瘤药物咨询委员会将于美国时间4月27日召开会议，讨论在FDA加速审批途径下批准的默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo和罗氏的Tecentriq三种PD-(L)1免疫疗法，用于乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌和肝癌的6项适应症。因相关验证性试验的结果尚未显示出临床疗效，委员会将重新评估是否继续批准适应症治疗，并确定是否需要任何额外的试验。

随着FDA重新考虑六个加速批准适应症的最终裁决，可能会为更多制药商在验证性试验失败后如何开展下一步提供一个基准。

01、6项PD-(L)1适应症等待审查

从此前公布的时间表来看，FDA专家委员会将于4月27日讨论Tecentriq附条件获批的联合化疗药Abraxane（白蛋白紫杉醇）治疗PD-L1阳性三阴性乳腺癌（TNBC）适应症。FDA曾基于该方案可以阻止癌症进展数据加速批准此适应症。但一项名为“IMpassion131”的验证性试验显示，与单独化疗相比，Tecentriq联合紫杉醇不能延长新诊断TNBC患者的寿命。

4月28日，将讨论Keytruda和Tecentriq在不符合顺铂化疗条件的患者中一线治疗膀胱癌的两个适应症。重新审查的原因基于Keytruda在Keynote-361试验中的总体生存率结果不佳，以及Tecentriq在IMvigor211试验中用于二线治疗、在IMvigor130试验中用于一线治疗的总体生存率不佳。此前，因为试验发现PD-L1水平低的患者用药后生存率降低，FDA已将Keytruda和Tecentriq的使用，限制在符合某些PD-L1表达标准、不适合顺铂治疗的膀胱癌患者一线治疗适应症中，

4月29日，委员会将进行关于K药和O药附条件获批二线治疗肝癌适应症的讨论，此前，K药与O药的验证性临床均以失败告终。此外，鉴于在经治或新确诊患者Keynote-061和Keynote-062研究中的失败结果，Keytruda三线治疗PD-L1阳性胃或胃食管交界处腺癌适应症也将被讨论。

FDA官员称，“近年来前所未有的药物开发水平引发了全行业审查，在FDA的历史上，此前只举行过三次类似的会议。”对于ODAC会议召开的原因，或许与制药企业和FDA之前存在了一些分歧有关，“由于制药企业未能自愿撤回这6项适应症，从而促使FDA咨询委员会将在未来三天召开这项会议。”

02、已撤销4项抗癌药适应症

此前，FDA已经开展了针对整个行业的加速审批审查。但与此次不同，包括BMS、AZ、默沙东和罗氏四家制药商宣布自愿撤销其加速批准的抗癌药适应症。

2020年12月，BMS撤回了Opdivo作为治疗小细胞肺癌（SCLC）药物的适应症，患者在铂基化疗和至少接受一种其他治疗方法后有所进展。与其他检查点抑制剂一样，Opdivo未能达到此适应症中的预期临床主要终点。2018年，Opdivo成为20年来首次获批该适应症的新药。

今年2月，阿斯利康在公布证实性试验失败后，停止使用其检查点抑制剂Imfinizi治疗膀胱癌。2017年，FDA首次批准这一适应症。试验结果显示，阿斯利康在三期临床研究DANUBE中未能达到改善此前接受了含铂化疗的晚期膀胱癌患者整体生存率的终点。

罗氏也紧跟阿斯利康的脚步撤回了Tecentriq在膀胱癌中的适应症。Tecentriq于2016年首次获批该适应症，但2017年，Tecentriq在三期临床研究中未能达到二线治疗膀胱癌的目标，已出现失败迹象。

默沙东则在3月撤回了Keytruda作为治疗在铂基化疗和至少接受一种以前治疗方法的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者中的应用。Keytruda于2019年首次获批该适应症。但确认性三期临床研究KEYNOTE-604结果显示，仅达到了两个主要终点中的一个。在该研究中，Keytruda达到无进展生存终点，但对于其他主要生存终点，没有达到统计学意义。默沙东在宣布确认性试验结果后，撤回了Keytruda的适应症。

从主动撤销适应症的公告来看，四家制药商表示，撤销决定是与FDA协商决定的，是对加速审批全行业审查的一部分，撤销原因是确证性试验不符合上市后要求（PMR）。对此，FDA发言人此前表示，FDA正在审查整个行业范围的加速批准。过去几个月，FDA评估了肿瘤学领域的加速批准情况，重点确定哪些药物不符合市场后要求。此外，FDA会定期监测通过加速审批路径批准的药物的状况。”

03、从加速到“减速”？

FDA的加速审批程序最早确立于1992年，其目的是根据经过验证的预测临床获益的替代终点或中间临床终点，加快用于治疗未竟医疗需求的严重疾病的药物的批准。获得加速批准的药物需要遵守PMR，确认其临床获益可转为常规批准。

确保加速审批计划旨在尽快为未满足医疗需求的患者带来安全有效的药物。FDA批准一种药物或生物制品以治疗严重或危及生命的疾病，批准测量的结果可以比验证生存时间更早，这表明了与现有疗法相比有意义的优势。与传统的批准相比，加速审批的药物需要开展验证临床获益的上市后研究，以验证药品是否达到临床终点，临床终点需要证明受试者感受、机能或生存情况改善。

据不完全统计，自2010年以来，FDA共加速批准了147个药物适应症，从FDA接受申请至批准，中位时间约为6个月。加速审批的药物适应症以肿瘤药物为主，其中有82％的加速批准涉及肿瘤药物，包括罕见的肿瘤类型。通过加速审批上市最多的肿瘤类型包括淋巴瘤、NSCLC、多发骨髓瘤、乳腺癌、急性或慢性白血病。

Pharma Intelligence数据显示，2015年至2020年上半年，FDA加速审批的各类申请中，74%为癌症适应症，占据压倒性地位。Opdivo和Keytruda扩展的适应症列表就受益于加速审批计划，过去五年中，Keytruda已获得13个补充加速审批适应证，Opdivo也获得了10个补充加速审批适应证。

然而，药物上市后安全性与有效性却不尽如人意。

在FDA公布的一项针对93个加速批准药物的审查中发现，仅有55%在三年半的时间内满足了上市后要求并证实了其获益；仅有40%通过加速批准增加的适应症完成了所要求的确证性临床试验。在2019年一项关于加速审批的研究中发现，FDA通过使用替代终点的加速审批程序批准的癌症药中，只有20%在后续的确证性试验中提高了总生存率。

虽然加速批准相较于依赖主要临床终点（例如总体生存期）的批准平均快了3.4年，但自从加速审批计划启动以来，FDA仅撤销了6％的肿瘤药物加速批准申请。这也让FDA长期陷入了“对那些获得加速有条件批准的制药商的上市后承诺监管不力”的批评中。

“当证实性试验不能确认临床效益时，必须重新进行评估以确定是否应撤回批准。”业内认为，此次FDA重新考虑六个加速批准适应症的最终裁决，可能会为制药商在验证性试验失败后如何开展下一步提供一个基准。