PD-1/PD-L1 新辅助治疗潜力渐显 国内谁将成为首个「黑马」？

Insight 数据库 文 | 林sir

如今，PD-1/PD-L1 抑制剂的出现已经为肿瘤的治疗带来了巨大的进展。

而随着临床应用的深入，PD-1/PD-L1 抑制剂开始被用于早期肿瘤患者，在癌症患者术前新辅助治疗中再度绽放出光芒。现有临床研究显示，PD-1/PD-L1 抑制剂单药作为新辅助治疗的主要病理学缓解高达 17%-40%，大大超过新辅助化疗，备受关注。

肿瘤患者机体普遍处于免疫抑制状态，在手术后因为创伤和肿瘤抗原的缺失，免疫抑制状态可能加重甚至有一个免疫缺失「窗口期」，从而造成预后不佳。在术前使用 PD-1/PD-L1 抑制剂激活免疫系统，或可使病人度过免疫缺失的状态，从而得到长期的生存获益。

针对多个瘤种，

PD-1 新辅助显示积极结果

2018 年，Forde 等人率先在新英格兰期刊上报道了首例新辅助免疫治疗临床研究。其研究针对非小细胞肺癌（NSCLC），主要评估新辅助纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗的可行性、安全性和初步疗效。

结果显示，在 18 个月时，无复发生存率为 73%，20 例获得可评估的病理样本患者中，9 例患者获得显著病理缓解（肿瘤标本内存活癌细胞低于 10%），占 45%。

这一研究的积极数据，让全球掀起了新辅助免疫治疗的热潮。

目前，PD-1/PD-L1 抑制剂的新辅助免疫治疗除了应用于非小细胞肺癌，还已经在脑胶质瘤、膀胱癌、头颈癌、黑色素瘤等诸多癌种上进入临床研究，并取得了积极结果。

对于脑胶质瘤，一项多中心、随机、开放的临床研究显示，与未经新辅助治疗的患者相比，接受新辅助治疗（帕博利珠单抗，Pembrolizumab）的患者在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上均有显著改善。新辅助治疗组与对照组的效果比较分别为，中位 OS 13.7 个月 VS 7.5 个月；中位 PFS 3.3 个月 VS 2.4 个月。

对于膀胱癌，一项针对帕博利珠单抗的单臂、II 期、开放性研究（PURE-01 试验）显示帕博利珠单抗可能是 PD- L1 表达阳性或高 TMB 的肌层浸润性膀胱癌的患者术前新辅助治疗的有效方案。在该研究入组的 50 例患者中，21 例患者（42%）肿瘤组织中找不到活性癌细胞；有 27 例患者（54%）分期明显降低。

对于头颈癌，一项针对纳武利尤单抗的开放、多中心、I/II 期临床试验（CheckMate 358）入组了 29 例患者，23 例可评估的患者中，11 例（48%）患者观察到肿瘤术前缩小。3 例患者肿瘤缩小 ≥40%（最大的缩小 75%），且表现耐受性良好。

此外，一项针对帕博利珠单抗的 II 期临床试验（NCT02296684）显示，对于 HPV 阴性、III/IV 期头颈部鳞癌患者使用帕博利珠单抗（Pembrolizumab）新辅助治疗，有 43% 的患者获得了病理学缓解 >10%，48% 的患者临床及病理分期下降。

免疫联用疗法也在新辅助治疗中取得了积极临床结果，尤其是免疫联合化疗。

针对肺癌的 NADIM 临床研究显示，纳武利尤单抗联合化疗（卡铂+紫杉醇）经过 3 个疗程治疗后，65% 的患者完全找不到癌细胞，还有 15% 的患者癌细胞在 10% 以下，即使用联用方案 3 个疗程可以让 2/3 的患者完全缓解，80% 的患者疗效显著。

国内企业已经开始布局，

谁将成为首个「黑马」？

近年来，我国的 PD-1/PD-L1 抑制剂新辅助治疗的临床研究也在如火如荼开展。

Insight 数据库显示，目前国内多项针对 PD-1/PD-L1 抑制剂的新辅助治疗已经进入临床后期，涉及 5 款 PD-1 和 3 款 PD-L1。其中针对非小细胞肺癌和肝细胞癌的辅助/新辅助治疗临床试验开展最多。

国产品种中，恒瑞的卡瑞利珠单抗、君实的特瑞普利单抗以及复宏汉霖的斯鲁利单抗均开展了辅助/新辅助治疗临床试验，针对三阴乳腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、肝内胆管细胞癌、非小细胞肺癌和胃癌，详见下表：

截至 4 月 25 日，Insight 数据库制图

而对于 PD-L1，罗氏的阿替利珠单抗（T 药）和阿斯利康的度伐利尤单抗（I 药）已经开展较多的辅助/新辅助临床试验，而国内目前仅兆科肿瘤的 ZKAB001 启动了一项 I/II 期临床，针对食管鳞癌。

截至 4 月 25 日，Insight 数据库制图

随着新辅助免疫治疗研究的深入，未来国内外定然还会有更多的临床方案出现。从目前临床研究数据来看，新辅助免疫治疗可以给患者带来较大的治疗获益，且相比于化疗具有比较优势，显示了其巨大的开发前景。

我国目前尚未有新辅助免疫治疗方案上市，但已有多项新辅助免疫治疗临床研究已经进入临床后期，谁将会率先获得积极数据，成为首个上市的黑马？让我们拭目以待。

参考资料：

1. Insight 数据库；

2. Progress in the application of PD-1 /PD-L1 inhibitors in neoadjuvant chemotherapy，Chinese Journal of New Drugs，2020;

3. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Ｒesectable Lung Cancer．New Eng J Med， 2018.