谁能想到，研发艾滋疫苗的技术，却先用在了新冠疫苗上

来源：我是科学家iScientist

　　“疫苗”这个词，近日无疑成为了人们交相谈论的热门话题，而在此前，大多数人对疫苗并不陌生，毕竟，我们从出生开始就受着疫苗的保护。

　　过去注射的疫苗，往往是利用灭活或减毒的抗原来激发机体的免疫反应，我国目前在用的新冠疫苗，也主要属于这一类型。而美国辉瑞与德国BioNTech研发出来、欧美多国在用的，却是一种新型的mRNA疫苗。

　　mRNA我们都知道，但mRNA疫苗又是什么？它与我们现在注射的新冠灭活疫苗，又有何区别呢？酝酿多年的它，有着瞩目的优点，也有着需要攻关的技术难题。

在高强度研发之下，mRNA疫苗已面世 | Pixabay， spencerbdavis1

　　30年前发现的mRNA妙用  

　　在许多人的印象中，mRNA作为一种新型的治疗药物或疫苗似乎是近几年的事，但其实这个概念出现于1989年。

　　细胞内的mRNA（Messenger RNA/信使RNA）携带着DNA的遗传信息，与核糖体相结合，翻译出指定的蛋白质——这好比是我们选好了糕点模具，拿着它，在面团上印出好吃的糕点。

　选好一个模子，印出许多个曲奇饼 | Unsplash， Jamie Daykin

　　反过来，如果我们想要合成指定的蛋白质，是不是可以在外部刻好模具，把mRNA设计好了再往细胞中注入，让细胞生产出指定的蛋白质来呢？

　　这一主意，确实可行。

　　一家位于加利福尼亚洲的生物制药公司伟科（Vical Incorporated）证明了，被脂质体包裹的mRNA可以顺利进入细胞内部——脂质体接触到人体细胞膜的时候，会因为成分相似而发生融合，顺利将脂质体中的mRNA送入细胞内。

　　之后，美国威斯康星大学的沃尔夫（Wolff）在《Science》发表的实验结果也证明，外部注射进小鼠肌肉细胞的mRNA可以正常发挥作用，并翻译出预期的蛋白质。

mRNA与核糖体结合，翻译出蛋白质 | Wikimedia Commons， pluma / CC BY-SA 3.0（https：//creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0）

　　有了这成功的两步，于是科学家便广泛研究起mRNA在各方面的应用，比如做成疫苗。

　　以往的传统疫苗，采用的是灭活/减活的病原体，或者人工合成的病原体蛋白质外壳。将它们注射到体内时，这些外来物会被机体的免疫系统所识别，从而生产针对它们的抗体，还有记忆B细胞。

　　这些记忆B细胞会在免疫反应后以非常低的数量留存于血液中，当病原体再次感染人体时，它们便会被激活并在短时间内增殖，生产大量抗体来抵御外敌。

　　mRNA疫苗的原理，则是直接往细胞里输送能够合成病原体蛋白质外壳的mRNA，细胞就可以照着制作出同样的蛋白质外壳，作为抗原，来激发机体产生对应的免疫反应，产生抗体。

传统疫苗，就好像商店里制作做好的小饼干；mRNA疫苗，则相当于买了模具，可以回家自制糕点 | Unsplash，Sigmund

　　抵御艾滋病？mRNA疫苗在准备  

　　很多人不知道的是，mRNA疫苗曾经在艾滋病领域被深度研究过，且被认为是最有希望获得成功的一个选项。

　　HIV是一种攻击免疫细胞并造成其功能丧失的病毒，它会使人体易于感染各种疾病与肿瘤，且死亡率较高。治疗艾滋病的主要方法，是使用多种能够抵抗HIV、抑制病毒复制传播的药物复合制剂，来减缓病情的发展。

　　然而，这些药治标不治本。患者需要终生服用这些药物，一旦停止，那些被药物抑制而潜伏在身体里的HIV病毒便会伺机而动，重新活跃起来。这些药物除了会带来呕吐、晕眩、疼痛等副作用，它们的价格也非常昂贵。

治疗艾滋病的药物，给人们带来了沉重负担 | Unsplash， Myriam Zilles

　　目前艾滋病在非洲、拉丁美洲等发展中国家仍然流行，有着大量病例。由于社会经济落后、医疗设施匮乏等原因，当地对艾滋病的防控做得并不好，而染病的人们，很多都无法承担昂贵的治疗费用。研究出价格便宜且更有效的防治手段，对于他们来说可谓迫在眉睫。

　　mRNA疫苗的出现，给他们带来了新的曙光。

　　以往直接注射的灭活/减毒抗原，通常会被细胞很快降解，而mRNA疫苗可以停留在细胞内更长效地产生抗原，从而激起更有效的免疫反应，应对潜伏的病毒。

　　mRNA疫苗还可以引起更加激烈的免疫反应：在生产抗原的同时，mRNA本身也会被细胞内的模式识别受体（Pattern Recognition Receptor）所识别，两者一起激活免疫系统。

图 | Unsplash， CDC

　　与传统疫苗相比，mRNA疫苗的研发周期要短许多，因为无需筛选培养菌株、多次纯化蛋白质，目前向遗传基因中插入人工合成片段，这一技术已经相对成熟。兵贵神速，mRNA疫苗在面对突如其来的流行病时更显优势。

　　同时，HIV作为RNA病毒，变异速度非常快，而mRNA疫苗的灵活性，是应对这一问题的优秀种子选手。它可以针对不同的靶点做出改变，甚至可以在面对不同免疫反应时，为不同的人特制疫苗。

就好比不同模具，做出了不同小饼干 | Unsplash， Pille R。 Priske

　　缓慢发展的研发进程  

　　然而，伴随着诸多好处的mRNA疫苗，还有一些问题需要解决，比如mRNA的不稳定性、对冷链运输的要求、大批量生产的难度等等。与之相关的研究，一做就是二十年。

　　首先，虽然mRNA疫苗相比于DNA疫苗来说更安全，没有整合进宿主基因的风险（因为mRNA并不会进入细胞核，仅停留在细胞质内），但是它相对DNA疫苗及灭活疫苗来说稳定性稍差。

　　因此，科学家们对mRNA做出各种修饰，比如在mRNA前端加上帽子结构，尾部加上多聚腺苷酸尾巴，用甲基化后的伪尿嘧啶等方法来提高它的稳定性。

mRNA结构示意图 | Wikimedia Commons， Christinelmiller / CC BY-SA 4.0（https：//creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0）汉化：咻咻

　　除此之外，不同的投递载体、双链DNA的污染，对于mRNA的表达效率也有影响，这将会使机体免疫应答的数量及质量发生变化。

　　然而，人体的免疫机制非常复杂，我们需要探索这些不同的因素是否具有不同的免疫特性。

　　在过去的二十年，科学家们尝试各种方法去攻克这些与mRNA疫苗相关的问题，虽然至今还未研发出艾滋病疫苗，但相关的研究成果已经惠及到了各个领域的疫苗研发和疾病治疗。

　　不少基础医学与临床医学都针对着疟疾、埃博拉、流感、寨卡、基孔肯雅热等等仍在肆虐的病原体，试图做出mRNA疫苗。而如今，这些实验结果与数据被应用到了新冠疫苗的制作上。

　才有了新冠疫苗的快速研发 | Unsplash， Spencer Davis

　　为新冠mRNA疫苗研发而铺垫  

　　新冠疫情发生后，我国迅速制定了多种不同疫苗的研发技术路线，mRNA疫苗就是其中之一，预计5月可以开启海外多地临床实验。

　　美国、加拿大等等重仓购入的辉瑞和Moderna的新冠mRNA疫苗，也采用了往期mRNA疫苗的研究成果，利用纳米脂质体粒（LNP）进行运输，而这一技术曾在mRNA流感疫苗做过临床一期试验。

　　中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的mRNA疫苗相关研究，也被用作原型来优化新冠疫苗设计，来分析其引发的免疫反应。

新冠疫苗，高速研发 | Flickr， Marco Verch Professional Photographer/ CC BY 2.0（https：//creativecommons.org/licenses/by/2.0/）

　　毫无疑问，新冠mRNA疫苗的迅速发展拯救了很多人的生命，而这一切都建立在前人无数研究的基础上。mRNA疫苗在安全、高效的同时，设计生产的速度也非常快，有潜力灵活应对各种流行病，甚至给艾滋病防控开启了新的大门。

　　这次的新冠mRNA疫苗作为首个通过临床试验、正式进入市场的疫苗，可以说是给整个mRNA制药领域打了一个强心剂。

　　通过疫苗的保护，加强新冠疫情的防控 | Pixabay， Tumisu

　　回顾历史，人们为应对贫困地区的流行病如艾滋病、登革热、埃博拉等等投入了不少的科研力量，攻克难关，而每一份努力也都有所回报。

　　我们在改善贫困地区卫生环境、扭转疫情局势的同时也为医疗新科技的发展奠基，这才有了当下新冠疫苗的高速研发。