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破解帕金森病致病蛋白详细结构 研究人员为开发新药开辟新途径

时间:2021-06-11 11:04:45|栏目:全球动态|点击:

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病,60岁以上的人群中每100人就至少有一人患病。

研究帕金森病发病机制的科学家们发现,一种被称为LRRK2的蛋白酶发生突变,是导致家族性和偶发性帕金森病的关键原因之一。这种蛋白因此也成为近年来开发帕金森病疗法的一个潜在药物靶点。

日前,顶尖学术期刊《细胞》在线刊登了一篇研究论文,圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)结构生物学家孙吉博士领衔的团队,首次破解了人类LRRK2全长蛋白的高分辨率结构,为LRRK2的生理和病理作用提供了机制上的见解。这项成果对开发新疗法治疗帕金森病提供了结构上的洞见,开辟了一条特异性靶向异常LRRK2蛋白的研究途径。

蛋白酶LRRK2参与多种细胞生理过程,作为一种激酶,它的作用就像一个生物酶促反应的开关。编码LRRK2的基因发生的多种突变,会产生过度激活形式的激酶,以至于在脑细胞中形成病理性的LRRK2蛋白纤维丝,导致细胞功能障碍和死亡,从而破坏帕金森病患者的神经元功能。

鉴于LRRK2的重要性,先前的一些研究已经了解LRRK2蛋白的部分结构域。然而,LRRK2蛋白由7个结构域构成,组成复杂,了解完整的结构才能揭示这种酶如何被调节,对于设计针对帕金森病的药物至关重要。在这项研究中,孙吉博士与同事们利用冷冻电镜(cryo-EM)技术,首次破解了完整的LRRK2蛋白分子的高分辨率结构。

“人体内有大约600种激酶,而且所有激酶看起来都非常相似,如果我们只设计靶向激酶结构域的药物,很难实现特异性。”孙博士说道, “但如果我们能理解这种蛋白质如何被调节,能靶向这种调节作用,就可以在设计药物时实现特异性。完整的蛋白结构为设计LRRK2 抑制剂提供了一个新的方向。”

全长 LRRK2 的高分辨率结构使研究人员得以确定该分子中的一些“疾病热点”,已知会致病的多种突变发生在这些区域。识别这些热点,有助于理解致病突变为何会异常激活LRRK2。

其中一种最常见的LRRK2突变形式称为G2019S,已知会导致帕金森病。研究人员通过解析这一致病突变体的结构,可以进一步设计药物使这一突变体失活,为治疗帕金森病提供机会。

▲失活状态的全长LRRK2结构(图片来源:参考资料[1])

更重要的是,研究人员不仅确定了单个LRRK2分子(即“单体”)的结构,还确定了两个连接的LRRK2分子(即“二聚体”)的结构,为进一步研究LRRK2的功能提供了基础。

“真实的生理条件下,LRRK2只有在二聚体形式时才有活性,”孙博士解释说,“对于LRRK2如何在细胞中起作用的谜题,此次获得的二聚体结构将成为解谜的起点。”

利用这一结构,研究人员还提出了一种全新的帕金森病治疗方法。研究人员发现,如果对二聚体中两部分的连接点进行基因改造,可以让LRRK2无法产生病理性纤维丝。

注:原文有删减

参考资料

[1] Alexander Myasnikov et al., (2021) Structural analysis of the full-length human LRRK2. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.004

[2] Structure of enzyme that causes Parkinson’s promises pathways to new drugs. Retrieved June 9, 2021 from https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2021-medicine-science-news/structure-of-enzyme-that-causes-parkinsons-promises-pathways-to-new-drugs.html


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