专利到期倒计时：未来十年 这些药物的专利悬崖1-5

1 Humira（Adalimumab，阿达木单抗）

原研公司：艾伯维

作用机制:TNFα抑制剂

全球批准适应症：溃疡性结肠炎; 葡萄膜炎; 银屑病; 儿童克罗恩病; 化脓性汗腺炎; 类风湿关节炎; 强直性脊柱炎; 克罗恩病; 银屑病关节炎; 幼年型类风湿性关节炎; 斑块银屑病

中国批准适应症：儿童克罗恩病; 类风湿关节炎; 强直性脊柱炎。

2020年销售额：198 亿美元

注：柱状图单位为百万美元

关键专利到期：2023 年

2019年是修美乐面对欧洲生物类似药竞争的第一年，当年其销售额降低了3.9%，全球销量降低了31%之多，但是情况在2020年有所改善，它的销售额在每个季度都有增长，其Active适应症甚至囊括了新冠状病毒肺炎，是2020年卖的最好的药物。

但是药王修美乐在价格方面也存在一些争议，在近日的美国国会的一份调查报告中，揭露了艾伯维和雅培实验室多次调整价格，将修美乐的价格推高了起初的十倍之多，将 40 毫克注射器的成本提高到近 3,000 美元。

2017年，艾伯维和安进签订了首个 Humira 生物类似药和解协议，到2023年，其将会面临首批的美国仿制药竞争，在2020年中，美国市场为修美乐贡献了161亿美元的销售额。除了安进、勃林格殷格翰、辉瑞、三星 Bioepis、迈兰、山德士等公司也加入了仿制药队伍。

2 Keytruda（Pembrolizumab，帕博利珠单抗）

原研公司：默克公司

作用机制:PD-1阻滞剂

全球批准适应症：结直肠癌; 三阴性乳腺肿瘤; 鳞状细胞癌; 肾细胞癌; 子宫内膜癌; 食道癌; 小细胞肺癌; 非小细胞肺癌; Merkel细胞癌; 肝细胞癌; 头颈部鳞状细胞癌; 黑色素瘤; 原发性纵隔B细胞淋巴瘤; 宫颈癌; 移行细胞癌; 霍奇金病; 泌尿系肿瘤; 胃癌; 高微卫星不稳定性癌症; 头颈癌。

中国批准适应症：非小细胞肺癌; 黑色素瘤。

2020 年销售额：143.8 亿美元

关键专利到期时间：2028 年

K药在2020年的销售额仅排在修美乐之后，是与修美乐竞争的强有力对手。当免疫治疗成为治疗癌症的一个方向之后，K药的适应症以及研发方向愈加丰富，以上图片只展现了其上市和三期的研发状况，实际上还有很大一批量处于二期研发状态，K药对转移性疾病的研究毫无疑问处于市场前列。

当同为PD-1抑制剂的O药的销售额在一直下滑，而K药在过往的10个月中，已经获得了FDA的7项批准，未来可望进一步得到增加。有研究团队认为，如果K药以现有态势继续发展，在专利到期之前，可望达到243亿美元的销售额，当修美乐2023年专利到期之后，K药会登顶榜首。

关于2028年的专利到期，默克也在做着相关准备来弥补到到期之后的收入短缺，比如一家名为PlantForm Corporation的加拿大公司最近宣布其与巴西卫生部的 Bio-Manguinhos/Fiocruz 合作，为巴西市场开发 Keytruda 的仿制药。

3 Revlimid（Lenalidomide 来那度胺）

原研公司：Celgene Corp（2019年被BMS收购）

作用机制：IL6抑制剂; CRBN抑制剂; COX-2抑制剂; TNFα抑制剂

全球批准适应症：边缘带B细胞淋巴瘤; 滤泡中心淋巴瘤; 周围T-细胞淋巴瘤; 套细胞淋巴瘤; 多发性骨髓瘤; 骨髓增生异常综合征

中国批准适应症：多发性骨髓瘤

2020 年销售额：121 亿美元

关键专利到期：2025 年至 2026 年

BMS在2019年以740亿元收购Celgene，由于收购的原因，同年Revlimid 的销售额降到了最低，但是到了2020年，它又焕发了新的活力，一跃成为了2020年销售季军，达到了121亿美元的销售额，达到这样的成就和Revlimid多次涨价是脱不了关系的，Celgene起先是以215美元售卖，但是经过20次涨价，现在的价格已经超过750美元。

无论是之前的Celgene还是现在的BMS，都在竭力保证Revlimid免受仿制药竞争，在收购完成后不久，美国专利商标局拒绝Revlimid的三项专利无效的申请。但是随着专利期的逼近，仿制药对手会逐渐加入竞争市场，面对这一事实，BMS做出了让步——当前允许仿制药生产商在2022年3月之后可以生产数量有限的仿制药，在2026年之后，Natco, Alvogen, Dr. Reddy’s 和 Sun这四家制药商可以自由销售“不限量”的Revlimid。

4 Eliquis（Apixaban，阿哌沙班）

原研公司：百时美施贵宝

作用机制：凝血因子Xa抑制剂

全球批准适应症：静脉血栓栓塞; 血栓形成; 栓塞; 中风

中国批准适应症：静脉血栓栓塞; 血栓形成

2020 年销售额：92 亿美元

关键专利到期时间：2027 年至 2029 年

Eliquis于2011年获得EMA批准，2012年获得FDA批准，在近十年来，Eliquis一直都是一款明星产品，辉瑞和BMS平均分配利润和亏损。

为了维护其专利，辉瑞和BMS多年来一直都在打击仿制药对手，仅在2017年一年，就联合向25家已向 FDA 申请批准其仿制药的公司提起了专利侵权诉讼。在即将到来的十年内，BMS将会面对三项重磅药物的专利悬崖，分别为Eliquis 和 Revlimid 和 Opdivo，对于辉瑞来说，收入强劲药物Eliquis， Xtandi，Prevnar 13同样也面临着专利到期。据有关估计，当2026年开始部分重要专利到期的时候，辉瑞或会损失高达200亿美元。

在美国，阿哌沙班首款仿制药已于 2019 年 12 月获批。但美国专利商标局授予 Eliquis 一项关键成分物质专利，将其专利期限从 2023 年 2 月延长至 2026 年 11 月。在国内，阿哌沙班的化合物专利将于2022年9月17日到期（CN1578660A），2019年1月，豪森药业阿哌沙班(泽昕)首家仿制药获批，目前已有十多家企业取得阿哌沙班仿制药生产批件。

5 Eylea（Aflibercept 阿柏西普）

原研公司：Regeneron Pharmaceuticals Inc，拜耳

作用机制：PGF抑制剂; VEGFA抑制剂

全球批准适应症：黄斑水肿; 年龄相关性黄斑变性; 糖尿病并发症; 湿性黄斑变性

中国批准适应症：黄斑水肿; 年龄相关性黄斑变性

2020 年销售额：83.6亿美元

关键专利到期时间：2025 年至 2026 年

Eylea 面临着激烈的市场竞争，尤其是诺华的 Beovu，随着专利的到期，再生元和拜尔将会迎来VEGFA抑制剂的最大威胁。

在向美国证券交易委员会提交的 2020 年年度文件中，Regeneron列出了到期日范围，这些到期日分为几个类别，从2023年一直延伸到 2032年。Eylea在美国拥有三项配方专利，这些专利将于 2026 年 3 月至 2027 年 6 月到期，在欧洲的另一项专利也将于 2027 年 6 月到期。此外，在美国还有三项“治疗方法”专利，定于 2032 年 1 月至 5 月到期，加上一项将于 2026 年 3 月到期的制造专利。

安进预期在2022年4月份完成Eylea的第三阶段生物模拟试验，去年十一月的时候，FDA表示将会重新审查 Samsung Bioepis和百健的 Lucentis 类似物SB11，标准审查期有12个月。如果说今年下半年通过审查，那么Eylea的市场会进一步被蚕食。（药渡）