从License out到相互持股 解析百济、天境等国际化探索

6月30日，艾力斯医药宣布将其第三代EGFR-TKI海外市场开发及商业化权益授权给美国ArriVent，同时双方将相互持股，实现深度绑定。

这笔交易，让习惯了低调的艾力斯医药“一鸣惊人”，一方面通过产品授权展现了自身的创新实力，另一方面也给中国药企国际化布局提供了新的思路，特别是创新药企。

“走出去、引进来要有根据地，要有团队帮我们做”，艾力斯医药创始人杜锦豪向《医药界》·E药经理人解释了交易背后真实的原因，“过去，我们看到很多药企都在走国际化，一些大的药企甚至在海外设立了研发中心。艾力斯以股权合作的方式在海外迈出一大步，未来ArriVent会成为艾力斯跟海外沟通的桥梁，无论是研发产品的出海，还是引进产品上。”

这是中国创新药出海的一例缩影。无论是“借船出海”，还是自建团队，药企最终的目标只有一个:将中国的创新药卖到海外去。

一方面，这是政策环境使然。尽管中国是全球第二大医药市场，但对价格相对较高创新药的支付生态体系仍在建设中。国谈降价、难触达、日益激烈的创新药市场竞争等，使得走出去，实现更大的商业价值，成为目前创新药企的必然选择。“如果中国创新药能够走出去，走到全球，未来的市场潜力就是五倍甚至是十倍的增加。”百济神州总裁吴晓滨表示。

以PD-1为例，四家本土药企PD-1产品都分别通过降价进入医保，从在医保之前国产PD-1的年治疗费用约为20万元每年，降到4万元左右每年。“中国的药价不是全球最低，但可能偏低，美国药价在全球应该是最高的之一，而且很多药逐年涨价，这在中国几乎不可能。”礼来亚洲基金副总裁冯婷表示。

另一方面，出海，将中国药卖到国际市场，是中国医药产业从原料药贸易开始一直期望完成的历史使命。加科思创始人王印祥一直向《医药界》·E药经理人强调，不做全球市场的企业没有前途。

至于如何实现出海的目标，不同资源禀赋的公司采用的方法不同，但不管是License-out、自主开展国际多中心临床后申报上市，最核心都绕不开产品的差异化竞争力。

01 演进中的License-out

启明创投投资合伙人唐艳旻回忆，她最早接触在中国找创新药，希望引入到海外市场的公司是沪亚。“他们跟我一直说，在中国根本找不到像样的、能够买的产品”，到2007年也只做了西达本胺一个产品。

微芯生物算得上License-out的先锋，当年以2800万美元将除中国以外的全球专利转让给沪亚，成为中国第一个将创新药对外授权的公司。彼时西达本胺还处于临床早期阶段，所以价格较低。时至今日，中国药企对海外的权益许可更加多样化，包括商业化推广、技术平台和临床产品的开发及商业化等。

2015年后，中国加入ICH，监管体系与标准逐步与国际接轨，License-out交易渐多，规模也越来越大。到2020年，除了信达生物与罗氏达成20亿美元合作、天境生物19.4亿美元的License-out案例之外，君实与Coherus、百济神州与诺华、复宏汉霖与Binacea、万春医药子公司Seed与礼来等企业均有海外License-out项目。据不完全统计，2020年有超过20起License-out案例，包括小分子、单抗、双抗平台。数量与规模的激增，使得业界认为2020可以称得上是创新药License-out元年。

借力是License-out项目的主要诉求点。譬如天境生物的CD47单抗(Lemzoparlimab)授权给艾伯维时，该产品用于治疗复发或难治性急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征患者的适应证正在中国大陆进行临床I/IIa期研究。无独有偶，加科思将两款SHP2抑制剂授权给艾伯维时，其中JAB-3068已在中国完成I/IIa期试验的I期剂量探索部分及于美国完成I期试验剂量递增小组患者入组，而JAB-3312更早一些，在中国及美国均处于临床I期试验阶段。

2021年，艾力斯与ArriVent的合作，又为创新药出海探索了新的可能性方式。根据协议，艾力斯拟授权ArriVent公司海外使用伏美替尼相关专利和专有技术，包括研发、生产、进口、出口、使用、销售等。艾力斯将获得4000万美元的首付款，累计不超过7.65亿美元的研发和销售里程碑款项。此外，艾力斯将通过持有ArriVent一定比例的股份，成为其参股公司。

在签署合作前，我们已经收到多个意向书，不乏跨国药企。杜锦豪坦言，“我们一直考虑哪家公司能够真正高效研发这个产品。权衡之下还是决定找一家像ArriVent一样有团队优势、对产品有充分理解，并且能全力以赴的公司。”这也是股权合作的初衷，“这一决定除对自身产品及对方团队的认可外，另一方面是希望ArriVent成为艾力斯未来跟海外沟通的桥梁，无论是未来产品的出海还是引进产品方面。”

不过，在本土创新药对外授权不断刷新纪录的同时，也必须承认，中国医药创新相比全球仍有相当差距。Me-too/better较多，缺少First-in-class药物，而在国际市场上，First-in-class才是授权许可的主角。而这也部分解释了中国新药想走出去但又走不出去，走出去了又可能商业转化时遇到挑战。

02 国际化需要真创新

创新是基础，国际化是结果，没有真正的创新，很难实现真正的国际化。“如果已经有了类似的药，且拟申请的新药没有特殊优势就不会有特殊待遇，也就是说同样的适应证能支持中国上市的数据，可能并不足以支持在美国有条件批准。”FDA前临床审批官、国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)前首席科学家何如意说道。

同质化是经常被产业界提及、形容目前医药创新境况的词语。走出国门获得认可，同质化这层“窗户纸”就必须戳破。

近年来，参与美国临床肿瘤学会(ASCO)的本土药企越来越多，试图展示自身产品的创新性，不过现实总是“泼冷水”。在2021年ASCO会议上，国内药企亮相的品种基本覆盖了发病率TOP10的主流瘤种，无论是ORR(客观缓解率)还是PFS/OS(中位/总体生存期)都有可圈可点的地方。但有市场观察者直言:这些上了ASCO的中国本土抗肿瘤药，一个差异化的都没有。

同质化外，更为严重的是整个行业的浮躁心态。众所周知，衡量药品是否为同类最优的金标准是头对头试验。对于头对头试验，大多数人的第一反应是风险高、投入大，背后的潜台词其实是药物本身不够好，那些主动做头对头试验的人被赞誉为“勇者”。

另一较为尴尬的现象是药企明明能看到严重“内卷”，但无法停下来。有家PD-1药企就曾向《医药界》·E药经理人坦承，“已经投入太多，停不下来了。”

同质化是药物本身的制约因素，而中国药企对海外市场规则的不熟悉则又进一步加深制约因素的影响。

有的药企在海外开展临床试验，十多年下来，结果仍是悬而未决。久而久之，这给产业界呈现出一种“假象”:美国药品监督管理局(FDA)对中国临床数据的差别对待。

实际情况并非如此。何如意告诉《医药界·E药经理人》，在FDA，其实并没有严格意义上的数据来自美国还是美国外，因为FDA接受的临床试验数据绝大部分都来自美国之外，所以FDA的标准是只要企业提交的临床试验数据符合要求，不管在临床在何地完成，都可以支持申报。

03 商业化难题

由中国药企研发生产的药物，在国外市场实现销售，是国际化的终极目标。

目前中国药企开展的国际多中心临床已经实现数量上的巨大进步。根据CDE的最新数据，截至7月19日，中国登记的国际多中心试验已达到1126项，约占全部临床试验数量的8.31%。其中，在海外开展临床试验最多、布局最广的中国药企是百济神州，其临床项目遍布全球。以泽布替尼为例，该产品已经在美国、中国、加拿大、阿联酋、以色列等多个国家或地区获批，还有更多在审批流程中。

得益于早期的海外临床布局，百济神州较其他创新药企，早一步面对商业化环节。与其他产品“借船出海”不同，泽布替尼海外开发和商业化权益全部由自身完成。目前泽布替尼已在全球递交20多项相关上市申请，足迹已覆盖亚洲、北美、南美、欧洲及大洋洲的40多个国家和地区，包括很多“一带一路”国家。在海外商业化上，吴晓滨也曾透露百济神州在美国已经有血液肿瘤的布局，有商业化团队在运营。根据最新的招股书披露，百济全球商业化团队超过1800人。

与国内市场不同，国际市场上，先发优势对创新药上市后的市场格局影响巨大。泽布替尼是全球第三个BTK抑制剂，2020年，泽布替尼在全球销售额达4170万美元，约合人民币2.69亿元。而全球第一个BTK抑制剂伊布替尼2020年全球销售额达到94.42亿美元，几乎占了BTK市场的全部份额的95%以上。这样的结果符合国际市场的规律:全球第一个上市的药物市场占有率为64%，全球第二个上市的药物市场占有率为25%，第三个接近10%，第四、第五名以外的产品在全球市场占的比例非常小。

这与产品本身有关，当然也同国际市场产品商业化规则相关。以美国为例，创新药的销售主要依靠商保体系，“美国商保公司数量可能要达到上千家，相互之间竞争极为激烈，而且并不是进了保险就能占据绝对优势的地位。比如说一款药物进了100家商保公司，但是有一家商保没覆盖，那消费者就不会买这家公司的保险。所以如何理解和融入到美国商保体系，通过价格谈判进入到商保清单至关重要。”王印祥表示。

事实上，国际化内涵不止包括中国医药创新力外溢，还包括将海外有影响力的创新纳入到自身体系中的吸收消化融合。以齐鲁为例，这家中国传统大药企，正在通过三种方式，将更多的海外创新项目吸纳进来。齐鲁制药CBO、CIO倪彬晖将其归纳为两条链:第一道链关键词是合作，在波士顿、西雅图、旧金山、上海建立研发中心，设置BD团队，通过产品合作授权等方式将全球所有的创新直接汇集到集团;第二道链关键词是投资，通过投资布局与BD紧密结合，广泛将创新纳入集团，目前齐鲁制药已经投了三家全球顶尖的VC基金，到今年年底数量会增加至至少6~7家，“用他们的资源进一步打开了全球创新和齐鲁制药的沟通渠道”。

方式是为目标服务，各家药企的出海策略根据公司所在阶段、产品所在阶段等综合因素会有所不同，如何在投入与产出、创新与成功之间达到相对平衡，将早期临床阶段的产品开发权益或技术平台License-out，也是目前创新药企业乃至行业发展的一个好选择。目前多数中国创新型药企目前均未开始盈利，但随着中国创新药越来越多，创新价值外溢是必然趋势。中国的创新药以授权许可、多中心临床开展为起点，会完成逐步向生产和商业化布局拓展。