今日《自然》：抑制肿瘤生长 华人团队做出新发现

今日，顶尖学术期刊《自然》杂志报道了一篇来自弗吉尼亚大学江浩教授团队的最新研究论文。该研究发现抑癌蛋白UTX在癌症抑制上的一个全新机理，有望为未来的癌症治疗带来洞见。《自然》杂志也为该研究专门刊发评论文章，介绍这项发现的重要意义。

UTX蛋白是一个组蛋白H3K27的去甲基化酶，在细胞中扮演了染色质调节者的角色。具体功能上看，它能够控制细胞发育和分化，也能抑制癌症的发生。事实上，在许多人类的癌症中，UTX蛋白都会发生突变，这也表明它在癌症抑制中的重要作用。

过去的研究发现，UTX蛋白最常出现的突变类型会让蛋白的合成提前终止，使其丢失去甲基化酶的催化能力。因此很多人也顺理成章地认为这是它失去抑癌能力的原因。但在本论文中，科学家们指出实际情况没有那么简单。

要理解之后的发现，我们先来熟悉一个叫做“液-液相分离”的概念。这个术语其实很好理解，就好像水和油都是液体，但如果把水和油混在一起，它们并不会完美融为一体，而是会以分离的状态共同存在，水还是水，油还是油。

在细胞里，“液-液相分离”的现象很常见。在一些蛋白质的作用下，细胞内会自发形成液滴一样的凝聚体（condensates）。这些凝聚体里含有很多不同的分子，可以在合适的浓度下发生各种生化反应，对细胞功能具有重要意义。

而本研究则指出，UTX蛋白里有一段无序区域（IDR），在形成这些凝聚体的过程中有着重要作用。而对于UTX蛋白的抑癌作用，它同样不可或缺。

研究人员们做了一个实验。他们在缺乏UTX基因的癌细胞里重新引入带有这段无序区域的UTX蛋白，恢复它们形成凝聚体，促进“液-液相分离”的能力。结果非常明显——引入后，这些细胞就停止了分裂和生长。有意思的是，如果引入的是缺乏这段区域的UTX蛋白，则达不到抑制癌细胞生长的效果。

有意思的是，即便是来自其它蛋白的无序区域，看似也能部分重塑UTX蛋白的抑癌功能。这些结果清楚表明“液-液相分离”在UTX蛋白的抑癌作用里扮演了重要角色。

▲本研究的示意图（图片来源：参考资料[2]）

随后，研究人员们进一步阐明了背后的机理。原来在“液-液相分离”发生后，UTX会将组蛋白甲基转移酶MLL4招募到同一个凝聚体之中，增强其功能。此外，UTX在基因组层面上的组蛋白修饰，也依赖于“液-液相分离”的发生。

除此之外，研究人员们还发现在Y染色体上与UTX对应的UTY同源蛋白，具有类似的功能。更有意思的是，UTY的相分离能力比UTX更强，而形成的凝聚体有更少的液态性，UTY凝聚体内的分子运动和碰撞也受限制。UTY的抑癌能力也因此要低于UTX， 而这可能是导致男性患癌比例比女性更高的原因之一。

综合来看，这项研究表明肿瘤抑制能力也与“液-液相分离”有关，且这一过程中形成的凝聚体提供了一个重要的物理平台，促进对染色质更好的调节。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Shi, B., Li, W., Song, Y. et al. UTX condensation underlies its tumour-suppressive activity. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03903-7

[2] Protein condensates provide a platform for controlling chromatin, Retrieved September 15, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41586-021-02365-1