“首个证据”支持2型糖尿病精准治疗 研究揭示患者降糖反应差异

在2型糖尿病的治疗中，生活方式干预和二甲双胍是一线治疗，但随着时间推移和病情进展，患者通常会需要添加新的药物治疗以维持血糖达标。但目前二三线治疗中，除了近年来指南提出针对心血管高风险、慢性肾病患者的用药推荐，大部分患者其他选择加用哪一类别药物，还缺乏“精准”的个体化用药指导。

前不久在欧洲糖尿病研究协会（EASD）2021年会上公布的一项研究为此补充了重要证据。这项名为TriMaster的交叉试验在二/三线治疗中评估了3种不同类型的常用药物，包括DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂西格列汀、SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂卡格列净和噻唑烷二酮类药物吡格列酮。

结果支持，患者临床特征结合个体偏好，可用于指导2型糖尿病药物的“精准”选择。在研究中，尽管3种药物总体降糖水平相似，但对于不同体重指数（BMI）和不同肾功能水平（依据肾小球滤过率[eGFR]）的患者而言，不同类型药物的降糖效果各有千秋。

吡格列酮在BMI＞30 kg/m2的患者中更有效，而西格列汀则在BMI＜30 kg/m2的患者中效果更好；

肾功能更好的患者，卡格列净降糖效果更佳；而肾功能轻度下降者，则更适合选用西格列汀。

“这是首个支持2型糖尿病精准医学方法的证据。我们证明了，通过临床标准来划分患者亚组，某些特定药物会更有优势。”首席研究者，英国埃克塞特大学（University of Exeter）Andrew Hattersley教授表示。

他同时提醒，“这些结果并不意味着所有BMI＞30的患者都应该使用吡格列酮，或者所有eGFR轻度下降的患者都应该使用DPP-4抑制剂。用药选择还需考虑血糖以外的因素。比如患有心力衰竭、心血管疾病和慢性肾病的患者可以优先选择SGLT2抑制剂。”

独特的试验设计，每个患者都是自己的对照

TriMaster是一项4期、多中心、随机、双盲、为期12个月的交叉试验。研究共纳入了525名2型糖尿病患者，这些患者年龄在30-79岁之间，服用二甲双胍单药或二甲双胍或联合磺脲类药物未达到目标血糖水平（7.5%＜HbA1c＜12.2%）。

患者在原治疗方案基础上，以随机顺序（3种药物共6种顺序，随机分配其一）依次增加服用吡格列酮、西格列汀和卡格列净，每次16周。在研究过程中，患者对于每个阶段所服用的具体药物不知情。因此，每个患者各个阶段的用药情况，可以作为自己的相互对照。

不同患者群体中的药物作用不同

共有458名患者完成了所有3个用药阶段。总体来看，3种疗法之间的降血糖幅度没有差异，HbA1c从基线平均8.9%降低到约7.5%-7.6%。

研究开始前，这些患者超过一半（58%）肥胖（BMI＞30 kg/m2），52%的人肾功能正常（eGFR＞90 ml/min/1.73m2）。进一步对患者分层后，差异显现了。

对于不同BMI患者：

BMI＞30 kg/m2：吡格列酮更有效降糖，HbA1c相较于西格列汀组低0.13%（1.48 mmol/mol）；

BMI＜30 kg/m2：西格列汀更有效降糖，HbA1c相较于吡格列酮组低0.14%（1.44 mmol/mol）。

对于不同肾功能患者：

肾功能正常（肾小球滤过率[eGFR]＞90 ml/min/1.73m2）：卡格列净更有效降糖，HbA1c相较于西格列汀组低0.10%（1.08 mmol/mol）；

肾功能轻度下降（eGFR处于60 ml/min/1.73m2 – 90 ml/min/1.73m2）：西格列汀更有效降糖，HbA1c相较于卡格列净组低0.16%（1.74 mmol/mol）。

“因此，如果我们用更适合的药物治疗不同亚组患者，与用其他药物治疗相比，这将带来HbA1c降低约0.27%（3 mmol/mol）的益处。”研究团队指出。

安全性方面，每种药物也各有优缺点。

吡格列酮：耐受性更好，但导致大部分人体重增加。

西格列汀：副作用最少，但耐受性相对差，导致更多人停药。

卡格列净：最适合体重控制，但患者报告的副作用多。

不同药物的低血糖风险没有显著差异。

所有患者对3种药物的偏好也比较平均。在被提醒他们自己的血糖和体重变化后，患者对药物偏好的选择结果为：25.8%选择吡格列酮，34.8%选择西格列汀和38.7%选择卡格列净。患者偏好主要与降糖效果和副作用有关。

未来的探索

哥本哈根大学医院（University Hospital Copenhagen）内分泌学教授Caroline M. Kistorp表示，在这项研究启动的2015年，“通过随机临床试验而非回顾性分析，在2型糖尿病患者中进行精准医学研究在当时是很前沿的。”

她也指出，随着新药不断发展，相比试验中使用的噻唑烷二酮类药物，GLP-1受体激动剂类药物可能更值得关注。对此，Hattersley教授解释，尽管是老药，但吡格列酮仍在全球广泛使用，而且试验中更重要的一个考虑是，这是具有不同机制的一类药物，“有机会看到更大的差异效应，”毕竟，试验的重要目的之一就是确认精准医学在2型糖尿病中是否走得通。

EASD名誉秘书 Mikael Rydén博士则进一步提出，“噻唑烷二酮类药物仍然有一席之地，尽管不适用于心衰患者。医生的‘工具箱’里必须有很多工具选择。而且我仍然认为部分患者人对吡格列酮反应良好。”

此外，由于试验启动较早，这项试验未分析心血管疾病结果。在这项试验启动后，具有里程碑意义的EMPA-REG OUTCOME 试验以及近年来更多研究，已经揭示了大多数SGLT2 抑制剂的心血管疾病益处。

Hattersley教授表示，将来会对心血管结局数据进行探索分析；此外，对于在研究中选择了所偏好药物的患者，也将继续长期随访。“总的来说，患者的全科医生认可他们的选择偏好。我们会看看患者是否仍然有良好的药物反应和耐受性。”

参考资料

[1] TriMaster Study Shows Precision Medicine in Diabetes Is Possible. Retrieved October 26, 21, from https://www.medscape.com/viewarticle/960084

[2] EASD: Precision in Diabetes Management and Impact of COVID-19. Retrieved October 26, 21, from https://www.medscape.com/viewarticle/959307

[3] TriMaster. Retrieved October 26, 21, from https://www.diabetesgenes.org/current-research/trimaster/

[4] TriMaster study: first foray into precision medicine. Retrieved October 26, 21, from https://diabetesonthenet.com/diabetes-primary-care/trimaster-precision-medicine/