Nature:推出一种新的药物发现工具 可以筛选超过110亿个化合物
在我们的细胞表面上存在着叫称为受体的对接站。从咖啡因和多巴胺到海洛因、四氢大麻酚(THC)和麦角酰二乙胺(LSD)等多种化合物都与这些受体结合。事实上,G蛋白偶联受体是目前市场上超过30%的药物的预期作用靶标。但这些药物往往也会靶向非预期的靶标---想想看,对神经系统进行地毯式轰炸,导致了药物广告结尾处经常听到的一长串副作用。
虚拟文库的建立是该领域的一个巨大飞跃。测试数十万个可能的分子听起来似乎很多,其中的一些分子可能具有值得研究的特性。但是,有数十亿个可能的化学组合,理论上可能导致创造出近乎无限的分子或潜在药物。结果,科学家们最终创造了巨大的理论化合物文库:数十亿个大部分‘未被发现’和未被探索的分子,它们可能与特定的细胞靶点结合,也可能不结合;它们可能有也可能根本没有治疗价值。
因此,在一项新的研究中,Roth与来自美国南加州大学和东北大学的研究人员合作,验证了V-SYNTHES,这是一种新型的计算方法,由南加州大学的Vsevolod Katritch博士开发,允许科学家们首先确定称为synthon-----分子内的假设单元---的构成单元(building block)的最佳组合。作为种子,synthon可以生长为具有最佳预测能力的与受体靶标结合的分子层次结构。相关研究结果于2021年12月15日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Synthon-based ligand discovery in virtual libraries of over 11 billion compounds”。
正如在这篇论文中所描述的那样,这些作者针对大麻的活性成分THC靶向结合的大麻素受体CB2测试了110亿个理论上的化合物。
Katritch实验室开发出这种方法并进行了计算研究。在东北大学的Alexandros Makryannis博士实验室和Roth实验室的帮助下,他们发现了一种新的化合物,它是一种高选择性和强效的CB2拮抗剂---一种抑制或阻止受体活性的化合物。然后,Makryannis实验室和Roth实验室验证了这种筛选和发现。他们进一步针对另一种靶标---激酶ROCK1---验证了这一过程。
注:原文有删减
参考资料:
Arman A. Sadybekov et al. Synthon-based ligand discovery in virtual libraries of over 11 billion compounds. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04220-9.
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