AZ/第一三共Enhertu虽迟但到 国内HER2 ADC领域混战将至

3月21日，CDE官网显示，阿斯利康/第一三共的ADC药物Enhertu在国内申报上市，这意味着HER2 ADC领域的BIC药物即将登陆国内市场，尽管适应症仍然未知，但笔者猜测大概率是HER2阳性转移性乳腺癌。这点从恩美曲妥珠单抗近期的大幅降价可见一斑。

01 Enhertu简介

Enhertu（DS-8201）由阿斯利康和第一三共联合研发，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。Enhertu可谓引领了新一代ADC药物的发展热潮，DNA拓扑异构酶抑制剂DXd、高DAR、可剪切Linker的设计颠覆了ADC药物领域。2021年，Enhertu实现4.26亿美元的收入，同比增长123%。

（1）DXd：Enhertu使用的细胞毒药物为一种创新DNA拓扑异构酶（Topo）Ⅰ抑制剂（DXd），活性是伊立替康（SN-38）的10倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。与微管蛋白抑制剂相比，DNA抑制剂具有诸多优势：一方面，细胞内微管蛋白抑制剂的靶标数量远超DNA抑制剂的靶标数量，在ADC携带相同数量弹头进入细胞的情况下，DNA抑制剂能发挥更好的杀伤作用；另一方面，微管蛋白抑制剂半衰期较长，DNA抑制剂半衰期短，不易在体内发生蓄积。

（2）DAR：Enhertu的DAR为8，每一个抗体分子上能够偶联8个化疗药物。通过高DAR搭配中等毒性Payload的组合，不但可以更好地发挥抗肿瘤作用，而且脱靶毒性有望降低。

（3）可剪切Linker：Enhertu的连接子在血液中表现出良好的稳定性，在肿瘤细胞内可被组织蛋白酶特异性切割。可剪切Linker（Cleavable Linker）一方面可在靶细胞中被切割，释放出小分子毒素，对靶细胞发挥杀伤作用；另一方面小分子毒素可透过细胞膜，进入附近低表达的肿瘤细胞中，发挥旁观者效应（bystander effect）。

图：Enhertu细胞毒药物和Linker特点

数据来源：第一三共

FDA批准：Enhertu于2019年12月20日获FDA批准上市，适应症为治疗HER2阳性转移性乳腺癌。试验表明，Enhertu治疗乳腺癌的ORR达60.9%，CR达6%，PR达54.9%，DoR达14.8个月，mPFS达16.4个月。安全性方面，除了常见的中性粒细胞计数下降外，间质性肺炎值得关注。

2021年1月15日，Enhertu晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌适应症获FDA批准，成为首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联药物。试验数据表明， Enhertu治疗组 VS 化疗组的OS为12.5个月 VS 8.4个月；mPFS为5.6个月 VS 3.5个月；ORR为40.5% VS 11.3%，CR为7.9% VS 0%，PR为32.5% VS 11.3%；mDOR为11.3个月 VS 3.9个月。另一款HER2 ADC药物Kadcyla（T-DM1）对晚期胃癌已宣布无效，原因可能在于DM1对于结直肠及大部分胃肠道肿瘤活性较低，不适用于不敏感肿瘤的治疗。

02 国内获批的HER2 ADC一览

目前，国内已有两款HER2 ADC药物获批上市，分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗和荣昌生物的纬迪西妥单抗。此外，浙江医药、科伦药业、嘉和生物等亦深耕于此，HER2 ADC的竞争一触即发。

（1）Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，T-DM1）是一款HER2 ADC药物，于2013年获FDA批准上市，先后获批HER2阳性转移性乳腺癌和接受新辅助治疗后残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。2020年1月，T-DM1获NMPA批准上市，适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

结构设计上，T-DM1采用曲妥珠单抗，细胞毒药物采用了微管蛋白抑制剂DM1，连接子采用MCC Linker。T-DM1作为早期的ADC药物，其结构设计存在不足，在payload的选择上，DM1毒性有限，不及同为微管蛋白抑制剂的MMAE和MMAF，纵观上市的ADC药物，仅T-DM1采取了DM1作为Payload；此外，由于采用不可裂解的linker，尽管稳定性提升，但不具有旁观者效应。

上市以来，凭借乳腺癌广泛的患者群体和独特的治疗机制，T-DM1全球销售额持续攀升，2021年全球销售额达21.78亿美元，同比增长16%，依然是ADC领域的佼佼者。但在国内市场，T-DM1的销售额难言乐观，根据wind医药库，T-DM1在2020年样本医院销售额仅1665万元。售价较高是Kadcyla销售额不佳的主要原因，但罗氏正积极调整销售策略。2022年3月，Kadcyla在国内主动降价，降幅超50%，160mg/瓶由27632元降至13184元，100mg/瓶由19282元降至9200元，降幅之大令人咋舌，但考虑DS-8201上市的冲击，公司的市场策略可谓明智。

图：T-DM1结构

数据来源：罗氏

（2）维迪西妥单抗（RC48）为荣昌生物自主研发的HER2 ADC药物，商品名为爱地希。2021年6月，维迪西妥单抗获NMPA批准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。无独有偶，2022年1月5日，维迪西妥单抗获批尿路上皮癌适应症。

维迪西妥单抗结构包括三部分：

（1）Disitamab是一种靶向HER2的单克隆抗体。与曲妥珠单抗20.1的EC50相比，Disitamab的EC50仅6.4pM，这意味着Disitamab与HER2的亲和力更高，达标剂量有望降低，副作用可能更小。

（2）Linker采用半胱氨酸偶联，均一性较赖氨酸大幅提升。采用可裂解的linker，具有旁观者效应，可更好地发挥旁杀伤作用。

（3）Payload为微管蛋白抑制剂MMAE，可阻断微管蛋白聚合，与DM1相比，MMAE具有更高的膜通透性，理论上具有更强的毒性。

图：维迪西妥单抗结构

数据来源：荣昌生物

03 HER2 ADC竞争愈演愈烈 谁能脱颖而出

受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，HER2 ADC药物的研发热情高涨，一大批生物医药企业相继奔赴HER2 ADC药物创新的战场。目前，我国已经有两款HER2 ADC药物获批上市，DS-8201递交了上市申请，此外，浙江医药、科伦药业、乐普生物等二十余家企业深耕于HER2 ADC，这一赛道的竞争可谓愈演愈烈。而当产品扎堆后，价格战似乎在所难免，近期T-DM1主动降价52%，足以窥见这一赛道未来的残酷性。

因此，对于制药企业而言，与时间赛跑，提升研发速度，享受先发优势可谓关键。在美国市场，尽管T-DM1临床数据远不及DS-8201，但凭借先发优势牢牢占据了乳腺癌市场份额，2021年DS-8201仅实现了4.26亿美元的销售额，而T-DM1凭借21.78亿美元的销售额依旧傲视群雄。除了研发速度外，避免适应症扎堆亦是企业需要思考的重点，荣昌生物的维迪西妥单抗避开了乳腺癌这一热门靶点，优先布局了胃癌和尿路上皮癌，充分凸显了公司决策的智慧。