小分子领域：合成致死细化&PARP-1深度开发！

文 | 药疯

AACR年会，是肿瘤领域药物研发人员的重点关注大会之一，其会议内容一定程度上反映了行业的关注热点。近年来虽然全球遭遇疫情侵袭，但AACR年会仍是肿瘤领域从业者的路演主战场和信息收集源。AACR内容庞大且丰富，为实现对其报道热点的深度挖掘和学习，以及基于笔者对一些领域的持续关注，本稿件将主要对本次大会报道的合成致死方向的热门小分子PARP-1抑制剂进行讨论，以期实现深度学习。

01

2022 AACR：阿斯利康AZD5305

PARP，曾被称为DNA守护神，可对DNA结构的损伤进行修复，针对其开发的PARP抑制剂已有数款，当下的开发热点也逐渐转移到了家族亚型PARP-1。（PS：2021年PARP-1抑制剂即在AACR大会由阿斯利康进行过信息披露。）

阿斯利康开发的PARP-1抑制剂AZD5305，相比已上市的PARPi，临床前更为高效、高选择、耐受。I/IIa期PETRA~NCT04644068试验，受试者46名，为BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D突变的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者，剂量范围10-90mg，对聚二磷酸腺苷核糖基化的抑制≥90%，25名患者中~7名（28%）有客观响应，22名RECIST~13名（59%）达到SD或PR的时间＞51周，13名患者~不同给药剂量下7名（54%）在治疗中显示ctDNA下降。具体数据见下图。

图1.1 I/IIa期PETRA&NCT04644068试验部分数据

（图片源：https://www.aacr.org/）

02

回顾：PARP家族特点

为了更好的说明本次AACR大会披露的PARP-1抑制剂AZD5305，现先对PARP家族进行回顾。

PARP，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是存在于真核细胞核内参与聚腺苷二磷酸核糖合成的酶，为ADP-核糖通过核糖基化-核糖键相连的多聚体，更是肿瘤的合成致死理论的首个验证靶点，对这一理论影响甚远。

图2.1 合成致死理论简图

（图片源：Drug Discovery Today）

目前，已发现的PARP家族成员超过18个，如PARP-1，PARP-2，PARP-3，PARP-4/VPARP，PARP-5a/tankyrase-1等，在细胞增殖、凋亡、转录、DNA甲基化过程中起重要作用。

图2.2 PARP家族成员在肿瘤发生中的作用

（图片源：Drug Discovery Today）

PARP-1，包含3个区域，Zn结合域（ZnⅠ、ZnⅡ和ZnⅢ结合域），自身修饰结构域（AMD）和催化域（CAT）。ZnⅠ和ZnⅡ能够帮助PARP-1识别特定的DNA损伤结构，而ZnⅢ主要是负责结构域间的联系并活化蛋白；AMD包含自身修饰位点和BRCA-1的C端结构域（BRCT）；CAT由两个子域构成，二磷酸腺苷核糖转移酶（ART）结构域和α螺旋结构域。PS：PARP-2缺少自身修饰域（BRCT），并且也没有Zn结合域；另外，有研究报道，PARP-2有着不可缺失的重要性。

图2.3 PARP-1相关结构域

（图片源：DNA Repair (2021)）

03

已上市的PARP抑制剂

简单回顾完PARP及当前开发的主要亚型PARP-1，现再对当前开发的PARP抑制剂进行简要说明。

2014年上市的Olaparib，是FDA批准的第一个PARPi，在一项II期临床试验之后，该药物被批准用于卵巢癌的治疗，其中34％的BRCA1/2突变患者表现出明确的应答，且这些患者至少已接受了三轮化疗，并单药进行后续治疗。而随后的临床也证明，对于铂类敏感性高的患者，在使用PARPi后的总体缓解率更高，更加耐药。

继Olaparib之后，FDA于2016年批准的第二个PARPi为Rucaparib，同Olaparib主要的区别为副作用略不同，可以增加治疗过程中的用药选择，适应症为单一疗法用于接受过两次及以上化疗的BRCA突变的晚期卵巢癌患者的治疗。

2017年，第三个获批上市的帕利类药物为Niraparib，被批准用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌以及对铂化疗完全或部分响应的成人患者的维持治疗。

2018年，第四个帕利类药物Talazoparib也获FDA批准上市，用于治疗BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌。

图3.1 已上市的4个帕利类药物结构

（图片源：J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183）

国内1类新药，恒瑞医药的氟唑帕利于2020年12月获批上市，百济神州的帕米帕利也已于2021年5月获批上市。化学结构见下图。

图3.2 化学结构~瑞氟唑帕利&帕米帕利

另外，国内对国外已上市PARP抑制剂的注册申报统计如下：1）申报奥拉帕利的企业有山东罗欣、江苏豪森、石药中奇、四川科伦、北京科莱博、北京康立生、南京华威、瑞阳制药、正大天晴、齐鲁制药、上海宣泰，等；2）申报芦卡帕利的国内企业，暂无；3）申报尼拉帕利的企业主要为再鼎医药；4）申报他拉唑帕尼的国内药企，暂无。

04

PARP-1抑制剂开发竞争环境

介绍完PARP/PARP-1及PARP抑制剂后，再回到本次AACR年会关于PARP-1抑制剂的报道以及全球关于PARP-1抑制剂开发的整体环境。AZD5305，作为PARP-1选择性抑制剂，为该赛道相对靠前的重点品种，其化学结构见下图。

图4.1 AZD5305化学结构

AZD5305，如上所述，开发公司为阿斯利康，现最高阶段临床II期，当前活跃的适应症为转移性乳腺癌、转移性前列腺癌、转移性胰腺癌、转移性卵巢癌；为口服小分子。

2021年，在中国完成了IND申请，且试验题目为“一项在晚期实体恶性肿瘤患者中评估AZD5305剂量递增单药治疗和与抗癌药物联合治疗的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步有效性的开放性、多中心、模块化I/IIa期研究（PETRA）”，主要、次要临床终点指标见下图。

图4.2 AZD5305中国I/IIa期研究（PETRA）试验主次要终点

阿斯利康，除AZD5305还跟进了另一个化合物AZD9574，差异化的是，该品种除了是选择性的PARP-1抑制剂外，还可进入中枢神经系统，预计很快会进入到I期临床。化学结构如下图所示。

图4.3 AZD9574化学结构

除了阿斯利康在PARP-1抑制剂的布局外，其他进入临床阶段的PARP-1抑制剂还有IDX-1197（II期）、Amelparib（II期）、NMS-03305293（I期）。

而国内，当前对于PARP-1抑制剂的开发，尚处于早期阶段，赛道尚未拥堵，创新药企可考虑跟进。

参考资料：

1.PARP-1: Structural insights and pharmacological targets for inhibition. DNA Repair 103 （2021） 103125.

2.A therapeutic update on PARP inhibitors: implications in the treatment of glioma. Drug Discovery Today. 2020

3.《合成致死：PARP抑制剂市场攀升，未来谁来分羹？》-新浪医药

4.选择性PARP-1抑制剂的研究进展. CNKI