溢价四倍收购Checkmate 药企翘楚再生元的进阶之路

作者：卜芥

近日，再生元（REGENERON）和Checkmate联合宣布，两家公司已签署最终协议，再生元将以每股10.50美元的全现金价格收购Checkmate普通股，拟议的Checkmate的总股权价值约为2.5亿美元。

虽然金额并不算惊人，但再生元给出的价格仍是Checkmate股票前一天收盘价的四倍多，这也是自2018年以来5000万美元以上交易中溢价最大的一笔。同时这也是再生元从成立到现在收购的首个标的。

Checkmate的主要在研候选药物Vidutolimod是一种CpG-A低聚脱氧核苷酸toll样受体9（TLR9）激动剂，通过病毒样颗粒（VLP）传递。Vidutolimod通过两种互补的机制发挥作用，以驱动强大的系统性T细胞抗肿瘤反应。目前正在被开发通过与其他药物联合治疗黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌和头颈癌。

Vidutolimod作用机制（来源：Checkmate官网）

此次收购将丰富再生元的免疫肿瘤产品管线。

成立于1988年的再生元制药公司，是中国诸多创新药企心目中的对标企业，而且从成立之初到现在，再生元完全依靠自研，用长时间的技术积累换取市场的认同和同行的尊重。下面我们就来深度了解下这家神奇的公司。

从连续失败到二十年磨一剑

1988年，一位年仅34岁的神经学家决定辞去康奈尔大学医学院的教职工作，选择“下海”。接着他创立了一家由Regenerate和Neuron两个词结合组成的“Regeneron”公司，意为“使神经元再生”。

这位创业者就是如今在业界大名鼎鼎的施莱弗，同时，他找到了同样在神经学领域深耕多年的雅克波罗斯，从而组成了再生元公司的核心研发班底。

在公司创立的第三年，研发团队在《科学》（science）期刊上发表了一篇论文，讲述的是如何克隆一种新型的神经营养因子。这篇论文成为当年被引用次数最多的神经生物学论文。同时也成功吸引了安进的注意，并顺利获得安进1500万美元的融资。

凭借安进的入股，再生元于1991年在纳斯达克上市，在尚未有任何产品进入临床试验阶段的情况下，募资9160万美元。

有了第一桶金后，再生元团队开始研发肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物，也就是“渐冻症”。没想到在3年的研发后，再生元失败了。

1994年，再生元的睫状神经营养因子和脑源性神经生长因子两个项目都没成功通过临床试验：一个不安全，毒副反应导致患者死亡；另一个则疗效不佳。

接连三次受挫，让再生元陷入成立以来的最大经营危机，一度只能依靠裁员止损。

但是两位创始人并未就此放弃，他们三顾茅庐终于说服了前默沙东CEO瓦格洛斯加入。瓦格洛斯曾掌权默沙东10年，从研发部负责人做到了CEO，并将默沙东的年销售额从45亿提升至105亿美元，并奠定了其全球药企的霸主地位。

瓦格洛斯重整了再生元的研发格局。他认为，再生元对人体细胞的研究非常有优势，不应将管线局限在神经系统疾病领域。这一指导思路下，再生元2008年拿出了罕见病药物Arcalyst。这是公司创业20年后正式上市的首款产品，是一款治疗复发性心包炎的药物。相比同时代其他创新药公司平均“十年磨一剑”，再生元用了将近20年的时间才取得第一款产品上市。

平台+做药两条腿走路

在搞研发这件事上，再生元一直有两个特点：只做自研，以及开发平台。其中两个偏“源头型”的技术平台最为外界所熟悉。

其一是：Traps技术平台。该技术将受体成分与抗体分子的恒定区融合，在当时制成一类被再生元命名为“陷阱”的药物，实际上就是我们今天所熟知的“融合蛋白”。

早在2002年，再生元就在纽约伦斯勒工厂附近租下了7.5万平方英尺的实验室，将Traps技术产业化。再生元的Arcalyst（列洛西普）以及Eylea（阿柏西普）就是利用该平台开发的产品。

由于Arcalyst最早开发的适应证治疗领域所限，销售额并不理想，在2008年仅为1100万美元，再生元并未因产品上市而大放光彩。但是三年后，眼科药物阿帕西普的上市改变了这一处境。

阿帕西普是再生元与拜耳合作开发，主要治疗湿性黄斑变性（wAMD）。双方达成协议：美国市场由再生元自己负责，而美国以外的市场则交给拜耳，而这部分的销售利润由两家企业平分。

2011年，阿帕西普成功上市。且仅用一年的时间就占据了美国黄斑变性治疗领域22%的市场份额，上市第一年的销售额为8.4亿美元，第二年便成为重磅炸弹药物，迄今仍然是再生元营收的主要来源。2021年全球收入93.85亿美元，其中美国市场收入58亿美元。

其二是：VelociSuite技术平台。该平台包括药物研究整个过程需要的通用技术，如靶点鉴定、动物模型、抗体制备、治疗性抗体鉴定、T细胞受体等等，即我们今天所熟悉的抗体药物开发全流程平台。之后，再生元又陆续推出VelocImmune、VelociMouse、VelociMab、Veloci-Bi等相关平台技术。再生元将它们整合到一个叫做“VelociSuite”的套件中，并且不断继续优化。

基于强大的技术平台，再生元和一众制药巨头公司合作共同开发出多款重磅药物。

如再生元与赛诺菲长期合作，就为其贡献了五种获批产品。其中两者合作开发的Dupixent（度普利尤单抗）2021年全年收入就有62亿美元。是美国目前第一款横跨皮肤科、变态反应、呼吸科科室用药的生物制剂。

来源：再生元2021年财报

除此之外，还有咱们熟悉的PD-1单抗Libtayo（cemiplimab）、PCSK9单抗Praluent（alirocumab）等。

再生元已经上市（获得授权）的产品(来源：再生元2021年财报)

在新冠治疗方面，再生元的新冠病毒鸡尾酒中和抗体REGEN-COV 2021年收入为75.74亿美元，超过了瑞德西韦的55.6亿美元，也远高于礼来中和抗体的22.39亿美元。

2020年10月，美国前总统特朗普不幸感染新冠病毒，通过使用再生元的新冠中和抗体鸡尾酒疗法及其他药物最终治愈。特朗普点名表扬了再生元，并且推动其疗法获得FDA的紧急使用许可(EUA)。

不过鉴于REGEN-COV 对Omicron变体缺乏疗效，再生元目前致力于开发下一代候选药物，以应对Omicron (B.1.1.529)突变株。

来源：再生元2021年财报

在平台探索方面，再生元还创立了遗传学研究中心，并与诸多biotech公司在基因疗法、RNAi疗法、基因编辑、CAR-T等领域开展合作。

下一代技术平台布局(来源：第39届JP摩根大会）

再生元作为一家具有34年历史的研发型药企，凭借强大的研发实力与技术平台，在与其他大型跨国药企的合作中不断壮大自己。其2021年营收达到160.72亿美元，已跻身行业头部。预计2022-2024年，再生元将有多款新药和新适应证递交监管申请。目前再生元也开始打破自己闷头研发的传统，开始收购具有潜力的药物管线。但无论是自研合作还是收购，再生元始终未曾偏离技术、研发探索这条轨道。相对于一众“百年老店”来说，再生元可谓是后起之秀。近期在新冠药物的支持下，中长期在自主研发的推动下，相信再生元的业绩将再攀新高。

参考：

1. https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/therapeutics/immuno-oncology/regeneron-to-acquire-checkmate-for-250m-expanding-cancer-i-o-pipeline/；

2. https://www1.salary.com/REGENERON-PHARMACEUTICALS-Executive-Salaries.html；

3. Regeneron Augments I-O Portfolio with Checkmate, Partners with SpringWorks on Multiple Myeloma.