尿路上皮癌：病理学诊断概述

Acad Pathol

. 2020 Sep 30;7:2374289520958172.

 doi: 10.1177/2374289520958172. eCollection Jan-Dec 2020.

Educational Case: Urothelial Carcinoma: An Overview of Pathologic Diagnosis

Jonathan Willner 1, Ammar Matloob 1, Anges Colanta 1, Samer N Khader 1

Affiliations expand

PMID: 33088909

PMCID: PMC7545510

DOI: 10.1177/2374289520958172

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教育案例：尿路上皮癌：病理学诊断概述

主要目标

目的 UTB1.3：尿路上皮癌的诊断和监测。描述尿路上皮癌的典型临床表现以及尿细胞学检查在尿路上皮癌诊断和监测中的优点和局限性。

能力2：器官系统病理学;主题 UTB：膀胱;学习目标1：膀胱肿瘤。

次要目标

目的 UTB1.1：尿路上皮癌。比较和对比尿路上皮癌的不同前体病变的结构、细胞学特征、分子遗传变化和侵袭/进展倾向。

能力2：器官系统病理学;主题 UTB：膀胱;学习目标1：膀胱肿瘤。

目的 UTB1.2：尿路上皮癌的危险因素分析将尿路上皮癌的危险因素与致癌的一般原理联系起来。

能力2：器官系统病理学;主题 UTB：膀胱;学习目标1：膀胱肿瘤。

目标CYP1.2：诊断确定性的分类。比较和对比适用于细胞学诊断中一般分类的诊断确定性程度。

能力3：诊断医学和治疗病理学;主题CYP：细胞病理学;学习目标1：细胞学诊断。

患者介绍

一名 71 岁男性因排尿困难和尿急到泌尿科门诊就诊。他的症状开始于 2 周前，他每 2 至 3 小时排尿一次，比基线每 5 至 6 小时增加一次。他否认有任何其他症状，包括血尿和胁腹痛。病人有冠状动脉疾病病史，既往未做过手术。患者在 5 年前戒烟，有 25 包年吸烟史，并否认有额外的酒精和药物使用。患者没有个人或家族癌症史。患者无发热，体格检查加直肠检查在正常范围内。

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诊断结果，第 1 部分

初次就诊时，2份尿液分析标本显示微血尿，细菌和炎性细胞阴性。尿液细胞学检查显示非典型尿路上皮细胞。

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问题/讨论要点 1

讨论血尿的鉴别诊断和初步工作诊断

肉眼血尿是指尿液中可见血液，而显微镜下血尿定义为尿液样本中每个高功率场有 3 个或更多红细胞。血尿可起源于尿路的任何地方，包括肾脏、输尿管、膀胱、前列腺和尿道。病因包括肾小球疾病、肿瘤过程、结石、外伤以及尿道炎、前列腺炎和肾盂肾炎等感染。其他不太常见的病因包括尿道-动脉瘘、出血性膀胱炎和尿道狭窄。区分这些病因的关键因素包括泌尿系统症状、疼痛的存在和位置、发热、近期创伤、既往梗阻以及放疗或家族史。单侧胁腹痛高度提示结石，但也可能出现在恶性肿瘤中。提示感染的发现包括发热、排尿困难以及尿液中的白细胞和细菌。2该患者出现小血尿、排尿困难和无胁腹痛提示良性前列腺增生或恶性肿瘤的诊断。

尿路上皮癌的患者危险因素是什么？

该患者膀胱尿路上皮癌 （UC） 的主要危险因素包括吸烟史、性别和年龄。吸烟是溃疡性结肠炎最重要的危险因素，约占肿瘤的50%（人群可归因风险：0.50，95%置信区间：男性0.45-0.54，0.52，95%置信区间：女性0.45-0.59）。3香烟烟雾中的芳香胺被肾脏清除，并对泌尿道发挥致癌作用。吸烟和环境暴露于烟草烟雾已被证明都会导致重大风险。第二大贡献者是在涉及加工油漆，染料，金属和石油产品的行业中对芳香胺的职业暴露。然而，由于安全措施的增加，近年来职业暴露有所减少。饮水与风险降低有关，可能是由于尿路中潜在致癌物质的稀释。其他危险因素包括男性、白人种族、一级亲属溃疡性结肠炎、砷暴露、血吸虫病和慢性尿路炎症或扩张，例如慢性尿潴留。然而，女性性别和黑人种族与生存率下降有关。4

哪些系统用于对尿液细胞学检查中确定的病理学进行分类？巴黎尿液细胞学报告系统有哪些优势？

尿液细胞学中癌细胞形态学描述的原始标准是由Papanicolaou博士和Marshall博士于1947年建立的。Leopold Koss博士通过描述分类系统中使用的特征并认识到尿液细胞学在诊断低级别尿路上皮癌（LGUC）方面的有限效用来阐述尿液细胞学。已经提出了许多报告制度，但没有一个得到广泛接受。2016年发布的巴黎尿液细胞学报告系统（TPS）通过专注于高级别尿路上皮癌（HGUC）的诊断，解决了以前报告系统的众多缺陷。巴黎系统将标本分为以下几类：HGUC 阴性、非典型、提示 HGUC、HGUC、低度尿路上皮瘤变和其他恶性肿瘤。

巴黎系统承认尿液细胞学在LGUC诊断中的局限性。尽管尿液细胞学检查对 HGUC 的特异性大于 95%，但敏感性非常有限，尤其是 LGUC。因此，TPS专注于检测高级别病变。尽管这些标准下的尿液检测阴性并不能排除低级别病变的可能性，但 LGUC 进展的低风险加上尿液细胞学检查对此类病变的敏感性有限，可提高细胞学检查结果的临床价值。5.7

大多数报告方法的另一个显著局限性是不确定诊断的频率很高。非典型诊断由于其对风险的确定模糊，因此临床意义有限。巴黎体系的重点是减少这一类别的报告。5早期研究表明，实施TPS后，非典型结果水平降低了40%，大大改善了风险分层。7此外，大多数报告方法具有显著程度的观察者间变异性，并且应用TPS的重点标准可降低此问题的普遍性。最近的研究表明，TPS的应用提高了特异性，准确性，阳性预测值和观察者之间的再现性。8除了为病理学家提供指导外，这些改进还增加了泌尿科医生尿液细胞学的临床效用。

根据巴黎系统，尿液细胞学检查中的尿路上皮病变有哪些特征？

高级别尿路上皮癌阴性

尿路上皮细胞组被认为是正常的，除非它们符合异型性的标准。正常尿路上皮细胞和鳞状细胞是最常见的细胞元件（图 1).此类别不排除LGUC。相反，它旨在表示没有高级别病变。

图 1.尿液细胞学检查结果为（A）正常，（B）低级别尿路上皮癌，（C）疑似高级别尿路上皮癌，以及（D）根据巴黎尿液细胞学报告系统的高级尿路上皮癌标本。

非典型尿路上皮细胞

核与细胞质（N：C）的比值必须高于0.5。还必须满足 3 个小标准之一：色素沉着过度、核膜不规则和不规则的结块染色质。高色素沉着必须与周围的良性尿路上皮细胞区分开来，但不需要像可疑的高级别尿路上皮癌（SHGUC）那样严重。此类别表示UC的风险低于SHGUC（8%-35%对50%-90%的恶性肿瘤风险）。5临床随访通常与高级别尿路上皮癌 （NHGUC） 的阴性相似。

怀疑患有高级别尿路上皮癌

此类别要求 N：C 比值为 0.5，中度至重度色素沉着，以及以下次要标准之一：明显的不规则核膜和不规则团块染色质。该诊断可以基于符合上述标准的单个细胞进行。9

高级别尿路上皮癌

HGUC 的细胞学诊断需要至少 5 至 10 个符合所有主要标准的细胞：N：C 比值大于 0.7、中度至重度色素沉着、明显的不规则核膜和粗染色质。通常观察到其他特征，例如核多形性、偏心核、有丝分裂图、凋亡体、突出的核子和扩大的细胞核，但不是诊断所必需的。5

低级别尿路上皮肿瘤

纤维血管结核的存在需要诊断为 LGUN。术语肿瘤被替代癌，因为在LGUC以外的低级别病变中存在纤维血管核心。虽然 LGUC 的形态特征（如核扩大、核膜不规则和核伸长）在阴性标本中常见，但纤维血管结节很少见，这增加了低级别诊断的信心。因此，虽然TPS侧重于高级别病变的诊断，但如果观察到纤维血管结核，LGUN的诊断可能与NHGUC一起报告。

其他：原发性和继发性恶性肿瘤

除溃疡性结肠炎外，原发性膀胱癌很少见，包括鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌。继发性膀胱癌占膀胱癌的不到10%，最常见的是胃肠道、前列腺、子宫和宫颈直接侵袭的结果。

描述导致低级别和高级别尿路上皮癌的分子途径及其对疾病预后的影响

低级和高等级UC是由于不同分子途径突变的结果而形成的。MAPK和PI3K通路中的突变与低级别病变有关，而影响G1 / S细胞周期转变的突变是导致高级别肿瘤的原因。无创性低级别状溃疡性结肠炎通常由成纤维细胞生长因子受体 3 和 HRAS 突变引起。这两种蛋白质位于MAPK，PI3K和mTOR途径的上游，它们调节细胞增殖，分化和蛋白质合成。虽然这些突变似乎是相互排斥的，但这些突变中至少有一个可以在82%的非肌肉浸润性膀胱癌中鉴定出来。p110 （ PI3K 的一个亚基）的突变也与低级别状癌有关。

高级别病变最常与细胞周期失调有关，特别是在 G1/S 检查点。p53中的功能丧失突变通常抑制细胞周期进展，与预后较差有关。p53功能降低也可能是由于p14（p53活性的上游调节剂）的失活突变引起的。高级别病变也可能由视网膜母细胞瘤 （RB） 通路突变引起。这些改变包括累及RB蛋白的突变以及细胞周期蛋白D1和E1水平的降低。10.11

哪些辅助测试与尿液细胞学检查一起使用？

由于尿细胞学检查的敏感性低，辅助检查经常用于提高检出率。荧光原位杂交或UroVysion由于UC的非整倍性而使用。探针靶向3号、7号和17号染色体的着丝粒以及9p21位点，以检测非整倍性。然而，在解释结果时必须小心，以确保来自上尿路有丝分裂活性部分的四体细胞不会被解释为恶性肿瘤阳性。ImmunoCty/uCyt+ 是一种基于抗体的检测方法，用于提高细胞学结果的敏感性。五个或更多细胞上存在高分子量糖基化致癌胚胎抗原和膀胱癌粘蛋白样抗原被认为是阳性的。该测试还增加了LGUC的检测，因为此类癌症通常表达这些表面标志物。然而，该试验的特异性明显低于单纯尿细胞学检查，因为良性前列腺增生和膀胱结石等疾病可能导致假阳性结果。9

何时建议在患者病情检查和筛查中使用尿细胞学检查？

美国泌尿外科协会 （AUA） 指南建议，在初始监测膀胱镜检查对肿瘤呈阴性的情况下，对于处于非肌肉浸润性膀胱癌中度和高风险的患者，使用尿液细胞学作为筛查工具。对于中危患者，细胞学检查应作为膀胱镜检查的辅助手段，每 3-6 个月进行一次，持续 2 年，每 6-12 个月进行一次，持续 2 年，然后每年进行筛查。在高危患者中，这些间隔分别缩短至 3-4 个月、6 个月和每年。这些建议基于尿液细胞学检查的敏感性和特异性。尽管尿液细胞学敏感性欠佳，但根据这些患者疾病进展的高风险，有必要将其用作中高危患者的辅助筛查工具。对于有低风险癌症病史且膀胱镜检查正常的患者，不建议使用细胞学检查，因为尿液细胞学检查对低度病变的敏感性较低。12

细胞学检查联合膀胱镜检查在肉眼血尿的病情检查中是必要的。然而，AUA 不建议在无症状性血尿的初始病情检查中使用尿细胞学检查，因为其敏感性较低。然而，它并不排除在UC高风险患者初始阴性病情检查后使用尿液细胞学作为辅助检查。由于假阴性率高，尿液细胞学结果阴性确实避免了全面病情检查的需要。13

诊断结果，第 2 部分

两个月后，患者返回诊所，表现为血尿、维持尿流困难以及持续的排尿困难和尿急。尿液细胞学检查显示 6 个细胞的 N：C 比重为 0.7 或更高、中度色素沉着和不规则核膜（图 2).在膀胱镜检查中，观察到具有状突起的左侧壁肿块。外壁和后壁活检显示有创性高级别状溃疡性结肠炎。

图 2. 第二次临床就诊的患者尿液细胞学标本显示核细胞与细胞质比大于 0.7 的尿路上皮细胞、中度色素沉着和不规则的核膜。

问题/讨论要点 2

讨论膀胱癌的临床表现。如何解释患者的实验室结果，什么是明确的诊断？

患者的细胞学检查结果符合高级别UC的标准，手术病理学结果显示存在侵袭性UC。尿路上皮癌约占所有原发性膀胱肿瘤的90%。10该患者表现为血尿、排尿困难和尿流减弱，与溃疡性结肠炎的典型症状一致。膀胱癌最常见的症状是血尿、排尿症状、疼痛和全身症状。血尿是最常见的首发症状，肉眼血尿比显微镜下血尿更能提示癌症。大约 20% 的肉眼血尿患者被诊断为膀胱癌，但显微镜下血尿的估计值不到 10%。排尿症状（如尿频、尿急和排尿困难）见于该患者，最常见于原位癌患者。疼痛和维持尿流困难常见于尿道梗阻引起的局部晚期或转移性疾病。在晚期或转移性疾病中，也可能存在全身症状。14患者细胞学检查结果显示 4 个细胞，N：C 比值为 0.6、中度色素沉着和不规则核膜，怀疑为高级别尿路上皮癌。膀胱镜检查期间进行的活检可确诊为侵袭性高级别状溃疡性结肠炎。

讨论无创状尿路上皮癌的分类。每个病变的预后和进展如何？

状尿路上皮病变根据世界卫生组织（ WHO ）和国际泌尿病理学家协会（ ISUP ）于 1989 年提出的系统进行分类。（该系统于2004年重新发布，并于2016年被世界卫生组织采用。该系统将无创尿路上皮病变分为尿路上皮状瘤、低恶性潜能状尿路上皮肿瘤、低级别状结肠炎和高级别状结肠炎（图 3).15

图 3. 尿路上皮癌进展的主要途径示意图，表明高级别和低级别尿路上皮病变的独特发病机制。*×20。†×40.‡×100。独联体，原位癌;UPUMP，尿路上皮增殖的恶性电位不确定。

尿路上皮状瘤（外生性和倒置）

外生性尿路上皮状瘤是良性病变，在组织学检查显示为非支化，内衬正常尿路上皮。状核心伴扩张淋巴管以及嗜酸性粒细胞和空泡细胞质很常见，但未观察到非典型细胞。这些病变预后良好，很少进展为高级别病变，但复发很常见。倒置的状瘤侵入膀胱壁，但不侵入肌肉层。观察到具有轻度至不存在异型性的正常尿路上皮细胞。与外生性状瘤类似，预后良好，罕见进展为溃疡性结肠炎，倒置状瘤的复发率较低。

低恶性电位的状尿路上皮肿瘤

低恶性电位的状尿路上皮肿瘤在组织学上表现为与状瘤相似，伴有尿路上皮层增生。10这些病变经常复发，很少进展为低级别状尿路上皮癌（ LGPUC ）或 HGUC ，但分期进展很少见。17

低级别状尿路上皮癌

在组织学检查中， LGPUC 显示融合和分支的，极性损失极小。从细胞学上讲，可观察到细胞核增大伴轻度多态性、核仁不明显和偶发有丝分裂。低级别状尿路上皮癌的复发率很高，但疾病进展很少见。10

高级别状尿路上皮癌

高级别状尿路上皮癌（ HGPUC ）在组织学检查显示融合和分支。从细胞学上讲，细胞具有中度至重度多形性、高色性细胞核，具有多个突出的核仁和频繁的有丝分裂。10进展风险很高，转移性疾病在初次就诊时很常见。在具有高等级和低等级成分的标本中，WHO建议根据最高等级成分描述病变。然而，申报样品HGPUC所需的高品位成分的最低百分比仍不清楚。

扁平尿路上皮病变如何分类？

扁平尿路上皮病变根据 WHO/ISUP 2016 分类系统进行分类，该系统将病变指定为反应性尿路上皮异型性尿点、意义不明的尿路上皮异型性、尿路上皮异型增生和尿路上皮原位癌 （CIS）。反应性尿路上皮异型，通常与炎症状态相关，表现为扩大的圆形核，没有核多态性。可观察到有丝分裂和突出的核仁，但染色质仍然良好。原位癌通过核色素沉着、细胞核显著增大、病程染色质和细胞极性丧失来识别。由于CIS经常保持丰富的细胞质，因此N：C比值可能不会增加。虽然非侵入性状溃疡性结肠炎在技术上是原位癌，但不应将其标记为原位癌，因为尿路上皮 CIS 和状溃疡性结肠炎表现为不同的疾病。对意义不明的尿路上皮异型和尿路上皮异型增生的解释具有较差的观察者间再现性。因此，短语"扁平尿路上皮异型不能排除早期扁平肿瘤"经常用于这两类病变。这些病变包括所有介于反应性尿路上皮和尿路上皮CIS标准之间的标本。10

浸润性尿路上皮癌的组织学亚型是什么？

典型的UC表现为不规则分布的尿路上皮细胞巢，通常被纤维化，炎症，粘液样或去萌芽性基质包围。侵入固有肌瘤可诊断恶性肿瘤。侵袭性溃疡性结肠炎有许多组织形态变异。对变异的认识对于预防误诊和诊断转移至关重要，因为继发性病变经常维持原发性肿瘤的分化。鳞状分化估计占UC的60%，并通过角质化或细胞间桥的存在来识别。腺体分化，占UC的额外10%，通过管状或肠腺的存在来识别。这些变异虽然常见，但临床意义有限，尽管最近的研究表明鳞状分化可能会影响化疗和放疗的疗效。几种罕见的变体可能是看似良性的，例如嵌套，微囊，管状和倒置模式，它们可能分别看起来像 von Brunn 的巢穴，膀胱炎，良性腺增生和倒置的状瘤。

诊断结果，第 3 部分

患者接受新辅助化疗和根治性膀胱切除术治疗肌肉浸润性溃疡性结肠炎。膀胱术后手术病理学显示固有肌层外的尿路上皮细胞巢，确认诊断（图 4).随访影像学检查无淋巴结或全身转移的体征。

图 4. 来自患者膀胱切除术的术后手术病理学膀胱标本。A，玻片扫描显示深层肌肉中的侵袭性尿路上皮细胞保留了外接。B，侵袭性尿路上皮细胞巢的高功率（×40）图像。

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问题/讨论要点 3

讨论尿路上皮癌的分期和治疗。什么是患者的TNM阶段，什么是最合适的治疗方法？

侵袭性溃疡性结肠炎的病理分期遵循 TNM 系统（表 1).该患者的深部肌肉浸润而不侵入外接、淋巴结受累或转移与 T2b 期肿瘤一致。非肌肉侵袭性溃疡性结肠炎 （≤T1） 采用膀胱肿瘤经尿道切除术治疗，然后进行局部免疫治疗。然而，预防性膀胱切除术适用于高危病例，例如肿瘤较大、淋巴血管浸润或既往部分切除的 T1 肿瘤的患者。肌肉浸润性病变通常采用新辅助化疗治疗，然后进行根治性膀胱切除术。将肿瘤分类为器官限制性或非组织限制性是根治性膀胱切除术成功的最重要预后（风险比：1.80，95% CI：1.26-2.57）。其他预后因素包括患者年龄、淋巴血管浸润和淋巴结受累。局部晚期疾病患者，尤其是侵犯邻近器官的患者，通常接受化疗，如转移性疾病。

表 1. 膀胱尿路上皮癌的TNM分期。

阶段

肿瘤范围

缩写：M0，无转移;M1，转移。

转移性溃疡性结肠炎采用顺铂或基于卡铂的化疗方案进行治疗，非铂类方案适用于无法接受铂类治疗的患者。二线治疗涉及使用免疫治疗药物，主要是针对程序性细胞死亡-1蛋白或其配体（PD-L1）的药物。虽然二线化疗药物尚未被美国食品和药物管理局批准用于转移性溃疡性结肠炎，但目前正在进行临床试验，以评估二线化疗方案在治疗无法接受免疫治疗的患者方面的疗效。

教学要点

• UC 最常见的首发症状是有吸烟史或职业致癌物暴露的患者的血尿、排尿症状、疼痛和全身症状。

• 用于对尿液细胞学标本进行分类的四个标准是N：C比值，高色素沉着，粗染色质和核膜不规则性。

• 尿液细胞学报告系统强调HGUC的检测优于LGUC，并降低了非典型诊断的患病率。

• 高级别和低级别尿路上皮癌涉及不同的分子途径，导致不同的病程和预后。低度病变涉及 MAPK 和 PI3K 突变，而高级别病变由 G1/S 检查点的细胞周期失调引起。检测UC的努力集中在进展较快的高级癌症上。

• 在初始阴性病情检查后，对于肉眼血尿和显微镜下血尿的病情检查，以及筛查中高危患者，建议进行尿细胞学检查。

• 状病变分为尿路上皮状瘤、低恶性潜能状尿路上皮肿瘤、低级别状溃疡性结肠炎和高级别状结肠炎。

• 有许多侵袭性溃疡性结肠炎的变体很容易被误认为是其他诊断，并可能影响治疗。医学镜界